تدوگلوتایدیک داروی پپتیدی مصنوعی است که خود مجرای روده را برای درمان هدف قرار می دهد. این کارکردهای فیزیولوژیکی گلوکاگون طبیعی روده انسان-مانند پپتید-2 (GLP-2) را تقلید کرده و تقویت می‌کند، که نشان‌دهنده یک تغییر الگو از "حمایت تغذیه‌ای غیرفعال" به "ترمیم عملکرد فعال" برای بیماران مبتلا به اختلال عملکرد روده است. این دارو دقیقاً گیرنده‌های GLP-2 را روی سلول‌های اپیتلیال روده فعال می‌کند، به طور سیستماتیک تکثیر پرزهای مخاطی روده، عمیق‌تر شدن کریپت‌ها و بهبود جریان خون را افزایش می‌دهد، در نتیجه به طور قابل‌توجهی ناحیه جذب مؤثر روده را افزایش می‌دهد، قابلیت جذب آب از دستگاه گوارش و زمان انتقال آن را به تأخیر می‌اندازد. برای بیماران مبتلا به ناسازگاری شدید روده مانند سندرم روده کوتاه که به تغذیه کامل تزریقی تکیه می کنند، ارزش اصلی تدوگلوتاید در توانایی آن در بازیابی تدریجی عملکردهای فیزیولوژیکی خودمختار روده با هدف کاهش یا حتی حذف وابستگی مادام العمر به تغذیه داخل وریدی و کاهش خطرات آسیب ترومبوز کبدی، عفونت و کاهش خطرات ناشی از آن است. این نه تنها یک درمان جایگزین بلکه یک استراتژی درمانی ترمیمی است که با هدف بازگرداندن یکپارچگی روده، بهبود پیش آگهی طولانی مدت و کیفیت زندگی انجام می شود.

درب بطری و چوب پنبه سفارشی:

Customized peptides | Shaanxi BLOOM Tech Co., Ltd

Tedugglutide structure | Shaanxi BLOOM Tech Co., Ltd

Teduglutide | Shaanxi BLOOM Tech Co., Ltd

Applications

تدوگلوتاید اثربخشی قابل توجهی در درمان سندرم روده کوتاه (SBS) نشان داده است. مکانیسم اصلی عمل، اثرات بالینی و حمایت از سیاست برای این دارو به شرح زیر است:

مکانیسم اصلی اثر: جبران روده را تقویت می کند و عملکرد جذب را افزایش می دهد

Teduglutide اولین آنالوگ GLP-2 در جهان است که برای استفاده در SBS تایید شده است. از اثرات GLP-2 طبیعی برای فعال کردن گیرنده‌های سطح سلول‌های روده تقلید می‌کند و پاسخ‌های فیزیولوژیکی کلیدی زیر را تحریک می‌کند:

رشد مخاط روده را تقویت کنید

تحریک تکثیر سلول های کریپت، افزایش ارتفاع پرز و ضخامت مخاط و در نتیجه گسترش ناحیه جذب روده.

مهار ترشح اسید معده

کاهش تحریک اسید معده بر روی مخاط روده، محافظت از عملکرد سد روده.

تنظیم پریستالتیک روده

سرعت عبور محتویات روده را کاهش دهید، زمان تماس مواد مغذی را طولانی کنید و کارایی جذب را بهبود بخشید.

ترویج رگ زایی

افزایش جریان خون روده، بهبود شرایط برای حمل و نقل مواد مغذی.

این مکانیسم ها برای کمک به بیماران SBS برای دستیابی به بهبود عملکرد خودمختار روده و کاهش وابستگی به تغذیه تزریقی (PN) با هم کار می کنند.

اثر بالینی: به طور قابل توجهی نیاز به PN را کاهش می دهد، کیفیت زندگی را بهبود می بخشد

Teduglutide | Shaanxi BLOOM Tech Co., Ltd

کارآزمایی‌های بالینی متعدد اثربخشی تدوگلوتاید را در درمان SBS تأیید کرده‌اند:
بیماران بزرگسال:
درمان 24 هفته ای: 63 درصد از بیماران کاهش بیش از یا مساوی 20 درصد در مصرف PN در هفته داشتند. 39 درصد از بیماران قادر به قطع PN / تزریق تزریقی برای بیش از یا برابر با 3 روز در هفته بودند.
درمان 30 ماهه: 33 درصد از بیماران به طور کامل از وابستگی به PN خلاص شدند و بیش از 90 درصد از بیماران کاهش بیش از یا مساوی 20 درصد در دریافت PN داشتند.
بیماران اطفال:
درمان 24 هفته ای: 12 درصد از کودکان به طور کامل از وابستگی به PN خلاص شدند و 69 درصد از کودکان کاهش بیش از یا مساوی 20 درصد در دریافت PN داشتند. میانگین زمان تزریق روزانه PN برای کودکان گروه تجربی به میزان 3 ساعت کاهش یافت که کاهش 42 درصدی نسبت به خط پایه بود.

مطالعه موردی: یک کودک 4{1} ساله SBS که تحت درمان تدوگلوتاید بود، 50 درصد کاهش حجم تزریق روزانه داشت، 20.4 کیلوگرم وزن اضافه کرد، قد 2 سانتی‌متر رشد کرد، وضعیت روانی بهبود قابل توجهی نشان داد و قادر به مطالعه عادی و خواندن اشعار باستانی با بهبود قابل توجه کیفیت زندگی بود.

حمایت از سیاست: اجرای سریع، پر کردن شکاف درمان داخلی

Teduglutide | Shaanxi BLOOM Tech Co., Ltd

شناخت بین المللی:تدوگلوتاید در کشورها و مناطقی مانند اروپا، آمریکا و ژاپن برای درمان بیماران SBS 1 ساله به بالا تایید شده است و همچنین برای استفاده در کودکان 4 ماهه به بالا در ژاپن تایید شده است.

پیشرفت داخلی:

پروژه آزمایشی: با تکیه بر سیاست های منطقه آزمایشی گردشگری پزشکی بین المللی Hainan Boao Lecheng، Teduglutide اولین کاربرد بالینی خود را در ماه می 2023 در چین تکمیل کرد و از چندین بیمار SBS بهره مند شد.

تایید رسمی: در فوریه 2024، اداره ملی محصولات پزشکی چین (NMPA) تدوگلوتاید را برای استفاده در بزرگسالان و کودکان 1 ساله و بالاتر با SBS تایید کرد و اولین داروی درمانی SBS در چین شد.

خط مشی حمل دارو برای ترخیص: پس از ارزیابی، بیماران نمی توانند بیش از 12 هفته دارو را از Boao خارج کنند و درمان را در محل اصلی درمان ادامه دهند، که تا حد زیادی راحتی درمان را بهبود می بخشد.

ایمنی و تحمل: به طور کلی خوب است، با نظارت منظم مورد نیاز است

Teduglutide | Shaanxi BLOOM Tech Co., Ltd

عوارض جانبی رایج:شامل حالت تهوع، سردرد، درد شکم، و عفونت های دستگاه تنفسی فوقانی، عمدتاً خفیف تا متوسط و قابل تحمل است.

خطرات درازمدت-:نظارت منظم بر مارکرهای تومور روده (به دلیل تحریک بالقوه تکثیر سلولی توسط آنالوگ های GLP-2)، اما داده های بالینی فعلی افزایش قابل توجهی در بروز تومورها را نشان نمی دهد.

جمعیت های خاص:بیماران کودکان برای اطمینان از ایمنی دارو باید شاخص های رشد و تکامل را به دقت بررسی کنند.

Manufacturing Information

تدوگلوتایدیک ماده فعال زیستی مهم با عملکردهای فیزیولوژیکی و بیوشیمیایی متعدد است. در آزمایشگاه، تیگلوتید را می توان از طریق روش های مختلف سنتز کرد. روش زیر یکی از روش های متداول سنتز است:

معادله شیمیایی:

(معادله 1) ج₅H₉نه₄+C₃H₁₀N₂^.هیدروکلراید → - گلوتامول پروپان دیامین هیدروکلراید

(معادله 2) - گلوتامول پروپان دیامین هیدروکلراید+C₁₄H₁₀O₃← ترکیب اصلی Tidulutide

(فرمول 3) ترکیب اصلی Tidulutide+H₄N₂← مشتق سیستئین Tidulutide

(فرمول 4) مشتق سیستئین Tidulutide+HCl → مشتق تیوآمینو اسید Tidulutide

(فرمول 5) مشتق تیوآمینو اسید Tidulutide+BrCN → Tidulutide

Chemical | Shaanxi BLOOM Tech Co., Ltd

مواد اولیه و معرف ها

مواد اولیه: L-گلوتامیک اسید، مالون دیامین هیدروکلراید، بنزوئیک انیدرید و غیره.

مراحل سنتز

(1) L-گلوتامیک اسید را با پروپیلن دی آمین هیدروکلراید مخلوط کنید، اسید سولفوریک غلیظ را به عنوان کاتالیزور اضافه کنید، و حرارت دهید تا حالت رفلاکس شود. در طی این فرآیند، L-اسید گلوتامیک تحت یک واکنش تراکم قرار می‌گیرد و محصولات میانی - گلوتامول پروپان دیامین هیدروکلراید (فرمول 1) تولید می‌کند.

(2) محصولات میانی تولید کنید - هیدروکلراید گلوتامیل پروپیلن دیامین را با بنزوئیک انیدرید مخلوط کنید، تری اتیلامین را به عنوان کاتالیزور اضافه کنید، و حرارت دهید تا حالت رفلاکس شود. در طی این فرآیند، محصول میانی تحت یک واکنش استریفیکاسیون با انیدرید بنزوئیک قرار می‌گیرد تا ترکیب اصلی دی‌لوپتین (فرمول 2) تولید شود.

(3) ترکیب اصلی تیلوروتید تولید شده را با هیدرازین هیدرات مخلوط کنید، تری اتیلامین را به عنوان یک کاتالیزور اضافه کنید و حرارت دهید تا حالت رفلاکس شود. در طی این فرآیند، ترکیب اصلی تحت یک واکنش احیا با هیدرازین هیدرات برای تولید مشتق سیستئین تیگوروتید (فرمول 3) قرار می گیرد.

(4) مشتق سیستئین تیلوروتید تولید شده را با گاز هیدروژن کلرید مخلوط کرده و آن را تا حالت رفلاکس حرارت دهید. در طی این فرآیند، مشتقات سیستئین تحت یک واکنش جایگزینی با گاز کلرید هیدروژن قرار می‌گیرند تا مشتق تیوآمینه اسید دی‌لوپتین (فرمول 4) تولید کنند.

(5) مشتقات تیوآمینه اسید تیلوروتید تولید شده را با سیانید برومید مخلوط کرده و تا حالت رفلاکس حرارت دهید. در طول این فرآیند، مشتقات تیوآمینو اسید تحت یک واکنش جایگزینی با سیانید برومید برای تولید تیلوروتید (فرمول 5) قرار می گیرند.

روش فوق یک روش متداول سنتز شیمیایی تیگلوتید است. این روش مستلزم کنترل شرایط واکنش مانند دما، مقدار pH، زمان واکنش و غیره برای اطمینان از خلوص و بازده است.تدوگلوتاید.

تهیه تدروساید

1. سنتز Fmoc His (Trt) - Gly OH (قطعه پپتیدی 1)

1220 گرم (2 مول) Fmoc His (Trt) - OH و 230 گرم (2 مول) HOSu را به یک بالن واکنشی 10 لیتری سه گردنی شیشه ای اضافه کنید، به مدت 30 دقیقه در 4000 میلی لیتر DMF حل کنید، سپس 412 گرم DIC اضافه کنید و به مدت 2 ساعت در دمای اتاق هم بزنید. در نهایت، 402 گرم (2 مول) Gly OBzl اضافه کنید. HCl و 300ml (2mol) تری اتیلامین و 10 ساعت واکنش نشان می دهند تا واکنش کامل شود و Fmoc His (Trt) - Gly سنتز شود. دی پپتید محافظت شده OBzL. از 10 برابر مقدار مایع واکنش برای رسوب استفاده کنید، رسوب را فیلتر و جمع آوری کنید، با آب فراوان بشویید و تحت فشار کاهش یافته خشک کنید. پس از گذراندن بازرسی، جامد در محلول آبی اتانول 50 درصد حل شد، 50 گرم Pd/c 5 درصد به آن اضافه شد و هیدروژناسیون کاتالیزوری به مدت 16 ساعت انجام شد تا غلظت اتانول کامل شود. محصول فیلتر شده تحت فشار کاهش یافته خشک شد تا 644.2 گرم Fmoc His (Trt) - Gly OH به عنوان محصول نهایی با بازده 47.6 درصد بدست آید.

2. سنتز Fmoc Asp (OtBu) - Gly OH (قطعه پپتید 2)

422 گرم (2 مول) Fmoc Asp (OtBu) - OH و 230 گرم (2 مول) HOSu را به یک بالن واکنش شیشه ای 10 لیتری سه گردنی اضافه کنید، به مدت 30 دقیقه در 4000 میلی لیتر DMF حل کنید، سپس 412 گرم DIC اضافه کنید و به مدت 2 ساعت در دمای اتاق هم بزنید. در نهایت، 402 گرم (2 مول) Gly OBzl اضافه کنید. HCl و 300ml (2mol) تری اتیلامین و به مدت 10 ساعت واکنش نشان می دهند تا سنتز تراکم Fmoc Asp (OtBu) - Gly کامل شود. دی پپتید محافظت شده OBzL. از 10 برابر مقدار مایع واکنش برای رسوب استفاده کنید، رسوب را فیلتر و جمع آوری کنید، با آب فراوان بشویید و تحت فشار کاهش یافته خشک کنید. پس از گذراندن بازرسی، جامد در محلول آبی اتانول 50 درصد حل شد، 50 گرم Pd/c 5 درصد به آن اضافه شد و هیدروژناسیون کاتالیزوری به مدت 16 ساعت انجام شد تا غلظت اتانول کامل شود. محصول صاف شده تحت فشار کاهش یافته خشک شد تا محصول نهایی 402.1 گرم Fmoc Asp (OtBu) - Gly OH با بازده 42.9 درصد بدست آید. مگاوات: 468

3. سنتز رزین Fmoc Asp (OtBu) -2-Cl Trt

500 گرم رزین 2-Cl Trt Cl با مقدار جایگزینی 0.6mmol/g را بردارید و رزین متورم DMF را اضافه کنید. 0.6mol Fmoc Asp (OtBu) را در مقدار مناسب DMF حل کنید، به رزین فوق اضافه کنید، به طور مساوی هم بزنید، سپس 1.2mol DIEA اضافه کنید، هم بزنید و به مدت 3 ساعت واکنش دهید، محلول واکنش را خارج کنید، آن را با DMF 3 بار بشویید و با DCM 3 بار -rt با T-2Cup به دست آورید. مقدار جایگزینی 0.46mmol/g.

4. سنتز رزین Fmoc Asp (OtBu) Wang

500 گرم رزین Wang با مقدار جایگزینی 0.5mmol/g را بردارید و رزین متورم DMF را اضافه کنید. 0.5 مول از Fmoc Asp (OtBu) برداشته، آن را در مقدار مناسب DMF حل کرده و به رزین فوق اضافه کنید. پس از هم زدن یکنواخت، 1.0mol DIC، 0.4mol HOBt و 0.04mol 4{9}}N، N-دی متیل پیریدین اضافه کنید. واکنش را به مدت 6 ساعت هم بزنید، محلول واکنش را خارج کنید، آن را سه بار با DMF بشویید و سه بار با DCM بشویید تا رزین Fmoc Asp (OtBu) - Wang با مقدار جایگزینی 0.41mmol/g بدست آید.

5. سنتز قطعه پپتید 3 و رزین تدروسید

0.1mol از Fmoc Asp (OtBu) -2-Cl Trt رزین از مثال 4 (با مقدار جایگزینی تقریباً 0.46mmol/g)، آن را با محلول 20% PIP/DMF به مدت 25 دقیقه محافظت کنید، بشویید و فیلتر کنید تا H-Asp (OtBu) بدون T.Sin.

0.3mol Fmoc Thr (tBu) و 0.3mol HOBt را در مقدار مناسب DMF حل کنید. 0.3 مول دیگر DIC بردارید و به آرامی در حین هم زدن آن را اضافه کنید. به مدت 30 دقیقه به هم زدن ادامه دهید و آن را به رزین H-Asp (OtBu) -2-Cl Trt ذکر شده در بالا اضافه کنید. یک واکنش کوپلینگ را برای 120-300 دقیقه انجام دهید. نقطه پایانی واکنش با روش ایندن کتون تعیین می شود. بشویید و فیلتر کنید، سپس با محلول 20% PIP/DMF به مدت 25 دقیقه محافظت کنید. برای بدست آوردن رزین H-Thr (tBu) - Lys (Boc) -2-Cl Trt بشویید و فیلتر کنید. قطعه پپتید 3 را بدست آورید:

H-Ser(tBu)-Phe-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Glu(OtBu)-Met-Asn(Trt)-Thr(tBu)-I Leu{10}}Asp(OtBu){11}}Asn(Trt){12}}Leu-Ala-}Ala-Arg(Pbf)-}}Asp(OtBu)-}}Phe{18}}Phe{18}}{0}{0}{18}}{0}P (Boc)-Leu-Ile-}Gln(Trt)-}Thr(tBu)-}}Lys(Boc)-}}Ile-}Thr(tBu)-}Asp(OtBu)}}}}}}}}}}}}}}}

6. کوپلینگ برای به دست آوردن رزین تدروساید انجام می شود:

H-His(Trt)-Gly-Asp(OtBu)-Gly-Ser(tBu)-Phe-Ser(tBu)-Asp(OtBu){{8}Glu(OtBu) )-Met{10}}Asn(Trt){11}}Thr(tBu){12}}Ile-Leu-Asp(Ot بو){15}}اسن(ترت){16}}لئو-آلا{18}}آلا{19}}ارگ(Pbf){20}}اسپ (OtBu)-Phe-Ile-Asn(Trt){24}}}Trp(Boc)-}Leu{26} }Ile-Gln(Trt)-Thr(tBu)-}Lys(Boc)-}Ile-Thr(tB u)-Asp(OtBu)-2-Cl Trt- رزین.

سوالات متداول

1. تفاوت های اساسی بین تدوگلوتاید و داروهای رایج دیابت (مانند آگونیست های GLP-1) چیست؟
هدف اصلی با هدف متفاوت است. این بر روی گیرنده GLP-2 عمل می کند و عملکرد اصلی آن ترویج ترمیم و سازگاری مخاط روده است، با هدف بهبود جذب مواد مغذی، به جای کنترل قند خون و وزن با تنظیم انسولین یا اشتها.
2. آیا استفاده از آن به این معنی است که می توان تغذیه وریدی را به طور کامل قطع کرد؟
نه لزوما. هدف درمان کاهش قابل توجه (و نه حذف کامل) وابستگی به تغذیه تزریقی است. اثربخشی از فردی به فرد دیگر متفاوت است و باید به تدریج بر اساس سازگاری روده فردی تحت نظارت دقیق مقدار تغذیه داخل وریدی تنظیم شود.
3. خطرات اصلی چیست؟
بحرانی ترین خطری که باید نگران آن بود، تسریع هیپرپلازی روده است، که ممکن است باعث شود تومورهای موجود در دستگاه گوارش (از جمله پولیپ ها) سریعتر رشد کنند یا خطر تومورهای بالقوه را افزایش دهند. غربالگری و نظارت دقیق برای تومورهای دستگاه گوارش باید قبل و در طول درمان انجام شود.
4. چه تاثیری بر کیفیت زندگی بیماران دارد؟
با کاهش یا حذف اتکا به انفوزیون‌های داخل وریدی طولانی‌مدت روزانه، بیماران می‌توانند از آزادی حرکت بیشتر، عوارض کمتر مرتبط با تزریق- (مانند عفونت، ترومبوز) و بهبود احساسات روان‌شناختی مرتبط با رژیم لذت ببرند. با این حال، این باید با بارهای بالقوه طولانی مدت درمان و نظارت سنجیده شود.

تگ های محبوب: teduglutide cas 197922-42-2، تامین کنندگان، تولید کنندگان، کارخانه، عمده فروشی، خرید، قیمت، عمده، برای فروش

Teduglutide CAS 197922-42-2

مکانیسم اصلی اثر: جبران روده را تقویت می کند و عملکرد جذب را افزایش می دهد

تهیه تدروساید

سوالات متداول