پپتید اوپیورفین

اوپیورفین دارای اثر ضد درد سریع و قوی بر درد برش بعد از عمل، درد ناشی از ضربه مکانیکی و درد التهابی حاد است. این دارو به سرعت (5-10 دقیقه) اثر می گذارد، برای مدت طولانی (2-3 ساعت) دوام می آورد و هیچ افسردگی تنفسی، واکنش های گوارشی یا خطر اعتیاد ندارد. این یک جایگزین ایده آل برای داروهای مخدر سنتی است.

نتایج آزمایش بر روی حیوانات: آزمایش صفحه داغ موش نشان داد که پس از تزریق داخل بطنی اپیورفین (5 میکروگرم بر کیلوگرم)، آستانه درد 200 درصد افزایش یافت و اثر ضددرد آن 6 برابر مورفین بود. در مدل درد برش بعد از عمل موش‌ها، تزریق زیر جلدی اوپیورفین (10 میکروگرم بر کیلوگرم) نمره درد را تا 70 درصد کاهش داد که بهتر از فنتانیل (50 درصد) بود و کاهشی در تعداد تنفس مشاهده نشد.
Preclinical advantages: intolerance - continuous administration for 14 days without diminishing analgesic effect (morphine requires a 3-fold increase); No physical dependence - no withdrawal symptoms (such as restlessness, tremors, vomiting) after discontinuation of medication; Wide range of safe doses - the difference between effective dose (1-10 μ g/kg) and toxic dose (>1000μg/kg) بزرگ است و ضریب ایمنی بالاست.

درد التهابی مزمن (مانند استئوآرتریت و آرتریت روماتوئید) با التهاب مداوم، پردردی و حساسیت مرکزی همراه است. داروهای ضدالتهاب غیراستروئیدی سنتی (NSAIDs) اثربخشی محدودی دارند و استفاده طولانی مدت می‌تواند به کبد و کلیه‌ها آسیب برساند. مواد افیونی نیز مستعد اعتیاد هستند.پپتید اوپیورفینچرخه معیوب درد التهابی را از طریق اثرات ضددردی دوگانه و{0}}ضد التهابی مسدود می‌کند و استفاده طولانی‌مدت را ایمن و مؤثر می‌سازد.

اثر: در مدل آرتریت کمکی موش‌ها، اپیورفین (10 میکروگرم/کیلوگرم در روز، 4 هفته) تورم مفاصل را تا 50 درصد، عوامل التهابی (TNF -، IL-6) را تا 40 درصد کاهش داد و حساسیت مفرط به درد کاملاً معکوس شد. آزمایش‌های آزمایشگاهی نشان داده‌اند که اوپیورفین آزادسازی سیتوکین‌های التهابی از ماکروفاژها را با اثر ضد التهابی مشابه دگزامتازون، اما بدون عوارض جانبی هورمونی، مهار می‌کند.
مکانیسم: مهار NEP/APN ← افزایش بی دردی اندورفین ← مهار همزمان NF - κ B مسیر التهابی ← کاهش انتشار سیتوکین های التهابی ← مسدود کردن پردردی ناشی از التهاب ← تسکین طولانی مدت درد مزمن.

درد نوروپاتیک (مانند نورالژی سه قلو، نوروپاتی محیطی دیابت و نورالژی شیمی درمانی) به مسکن های سنتی مقاوم است و مکانیسم آن پیچیده است (آسیب عصبی، ترشحات نابجا، حساسیت مرکزی و فعال شدن سلول های گلیال). کمبود داروهای ایمن و مؤثر در عمل بالینی وجود دارد. اپیورفین با افزایش بی دردی درون زا، مهار ترشحات عصبی غیرطبیعی و کاهش التهاب عصبی، با نرخ موثر 70 تا 80 درصد، به طور موثر درد نوروپاتیک مقاوم را کاهش می دهد.

آزمایش حیوانی: مدل بستن عصب سیاتیک موش صحرایی (درد نوروپاتیک فشاری مزمن)، اوپیورفین (5 میکروگرم بر کیلوگرم، دو بار در روز، 2 هفته) آستانه درد مکانیکی 150 درصد افزایش یافت، حساسیت حرارتی کاملاً معکوس شد و اثر تا 1 هفته پس از قطع دارو ادامه داشت. در مدل درد نوروپاتیک ناشی از شیمی درمانی، اوپیورفین از درد نوروپاتیک بدون تأثیر بر اثر ضد توموری داروهای شیمی درمانی جلوگیری می کند.
اهمیت بالینی: جای خالی درمان درد نوروپاتیک را پر کنید. هیچ مقاومت دارویی و اعتیادی ندارد و برای مدت طولانی قابل استفاده است. این دارو برای مدیریت طولانی مدت دردهای مقاوم به درمان مزمن مانند نورالژی دیابت و نورالژی پس از تبخال مناسب است.

درد احشایی (مانند اسپاسم گوارشی، دیسمنوره، و درد احشایی سرطانی) به طور مبهم، همراه با اضطراب عاطفی، و به داروهای مخدر حساس است، اما مستعد اعتیاد است. اوپیورفین به طور موثر درد احشایی را از طریق بی‌دردی مرکزی، آرام‌سازی عضلات صاف احشایی، و تسکین عاطفی تسکین می‌دهد، به‌ویژه برای سناریوهای تسکین درد طولانی‌مدت مانند دیسمنوره و سرطان شکم درد مناسب است.

اثر: در تست انقباض اسید استیک موش (مدل درد احشایی)، اپیورفین (2.5 میکروگرم بر کیلوگرم) تعداد حرکات انقباض را 80 درصد کاهش داد و اثر ضد درد آن بهتر از مورفین (60 درصد) بود. کارآزمایی بالینی دیسمنوره اولیه در زنان (فاز I) شامل تجویز زیرزبانی قرص های اوپیورفین (500 میکروگرم) بود که منجر به کاهش درد 90 درصدی در عرض 30 دقیقه شد و به مدت 4-6 ساعت بدون هیچ گونه عوارض جانبی مانند حالت تهوع یا سرگیجه ادامه یافت.

درد مزمن اغلب با افسردگی همراه است که درد را تشدید می کند و یک چرخه معیوب را تشکیل می دهد.پپتید اوپیورفینبا مهار NEP/APN، افزایش اندورفین، و افزایش سطح 5-هیدروکسی تریپتامین و دوپامین در قشر جلوی مغز، به طور موثر رفتارهای افسردگی را کاهش می دهد و درد را بهبود می بخشد و به یک مزیت دوگانه "بی دردی + ضد افسردگی" دست می یابد.

آزمایش روی حیوانات: مدل افسردگی استرس مزمن غیرقابل پیش‌بینی موش، اپیورفین (5 میکروگرم/کیلوگرم در روز، 3 هفته) زمان بی‌حرکتی شنای اجباری را تا 50 درصد کاهش داد، ترجیح آب قند را تا 40 درصد افزایش داد (تسکین از دست دادن لذت)، سطوح 5-هیدروکسی تریپتامین را در قشر جلوی پیشانی افزایش داد (با اثری مشابه 1 تا 2 درصد بوتستر فلوکس بر روی 1 تا 2 درصد سریع هفته). هفته).
مکانیسم: اندورفین‌ها به‌طور غیرمستقیم گیرنده‌های مواد افیونی μ - را فعال می‌کنند - باعث ترشح سروتونین و دوپامین می‌شوند - مانع از فعال شدن بیش از حد محور غده هیپوفیز هیپوتالاموس (HPA) - کاهش سطح کورتیزول - کاهش افسردگی و اضطراب می‌شوند.

استرس و اضطراب مزمن در جامعه مدرن رایج است و داروهای سنتی ضد اضطراب (مانند بنزودیازپین ها) مستعد اعتیاد، خواب آلودگی و اختلالات شناختی هستند. اپیورفین می تواند با تنظیم انتقال دهنده های عصبی مرکزی، مهار فعال شدن بیش از حد محور HPA و تقویت سیستم آرام بخش درون زا، اضطراب را بدون عوارض جانبی اعتیاد یا خواب آلودگی کاهش دهد.
اثر: در آزمایش ماز متقاطع بالا در موش (مدل اضطراب)، اپیورفین (5 میکروگرم بر کیلوگرم) زمان ماندن بازوی باز را 100٪ افزایش داد و به طور قابل توجهی رفتار اضطراب را کاهش داد. موش‌های استرس مزمن، اپیورفین سطوح کورتیزول پلاسما را تا 40 درصد کاهش داد و استرس را بهبود{3}} انصراف رفتاری و کاهش اشتها داشت.

استرس مزمن طولانی مدت منجر به آسیب عصبی، سرکوب سیستم ایمنی و اختلالات متابولیک می شود. اوپیورفین با مهار فعال شدن بیش از حد استرس، کاهش التهاب عصبی و محافظت از نورون‌ها، تحمل استرس بدن را افزایش می‌دهد و از بیماری‌های مرتبط با استرس مزمن{1} جلوگیری می‌کند.
مکانیسم: مهار NEP/APN ← افزایش اندورفین ← مهار محور HPA ← کاهش کورتیزول ← کاهش عوامل التهابی عصبی ← محافظت از نورون های هیپوکامپ ← بهبود استرس-کاهش یادگیری و حافظه.

پپتید اوپیورفینبا مهار آزاد شدن عوامل التهابی، تنظیم فعالیت سلول های ایمنی و افزایش بیان عوامل ضد التهابی، سیستم ایمنی را به صورت دو طرفه تنظیم می کند. این دارو التهاب را در هنگام التهاب بیش از حد سرکوب می کند و دفاع را در هنگام نقص ایمنی تقویت می کند و به عنوان یک درمان کمکی برای بیماری های خود ایمنی و التهاب مزمن مناسب است.
اثر: مهار آزادسازی TNF -، IL-6، IL-1 از ماکروفاژها و میکروگلیاها. ترویج ترشح فاکتور ضد التهابی IL-10؛ افزایش فعالیت سلول های کشنده طبیعی (NK) و بهبود قابلیت های ایمنی ضد ویروسی و ضد توموری.

رفتار حیواناتی که پس از جراحت زخم‌ها را می‌لیسند، اساساً استفاده از اپیورفین در بزاق برای تسکین درد، ضد التهاب و تسریع بهبودی است. اوپیورفین به طور قابل توجهی زمان بهبود زخم را کوتاه می کند و با مهار درد، کاهش التهاب موضعی، ترویج تکثیر فیبروبلاست و تسریع سنتز کلاژن، درد زخم را کاهش می دهد.
اثر: در مدل برش پوست موش صحرایی، استفاده موضعی از ژل Opiorphin (0.1٪) زمان بهبود را تا 20٪ کوتاه کرد، التهاب زخم و تشکیل اسکار را کاهش داد. مکانیسم آن ترویج رگ زایی، تسریع مهاجرت سلول های اپیتلیال و مهار آزادسازی عوامل التهابی است.

در طول ترک مواد مخدر (مورفین، هروئین) و اعتیاد به الکل، سیستم مواد افیونی درون زا ضعیف عمل می کند و منجر به درد شدید، اضطراب، افسردگی، بی خوابی و سایر علائم ترک می شود. اپیورفین با افزایش فعالیت سیستم مواد افیونی درون زا، تسکین درد ترک، بهبود اضطراب و افسردگی، علائم ترک را به طور قابل توجهی کاهش می دهد و میزان عود را کاهش می دهد.
تأثیر: در مدل ترک وابسته به مورفین، اپیورفین (10 میکروگرم/کیلوگرم در روز، 7 روز) رفتار ترک (لرزش، پریدن، اسهال) 70 درصد کاهش یافت، اضطراب و افسردگی به‌طور معنی‌داری بهبود یافت و خطر اعتیاد به خود وجود نداشت.

اوپیورفین با تنظیم نوروپپتیدهای مرکزی اشتها، بهبود حساسیت به انسولین، ترویج تجزیه چربی در تنظیم متابولیسم انرژی شرکت می کند و دارای ارزش کاربردی بالقوه در چاقی و دیابت نوع 2 است.
مکانیسم: افزایش سیگنال دهی اندورفین ← مهار نورون های تقویت کننده اشتها NPY، فعال کردن نورون های سرکوب کننده اشتها POMC ← کاهش تغذیه. بهبود حساسیت به انسولین عضلات اسکلتی ← افزایش جذب گلوکز ← کاهش قند خون. ترویج تجزیه چربی ← کاهش تجمع چربی.