پپتید کیسپپتین-10

KP{2}}10 کوچکترین قطعه فعال از خانواده Kisspeptin است، با یک توالی اسید آمینه Tyr Asn Trp Asn Ser Phe Gly Leu Arg Phe NH2، وزن مولکولی تقریباً 1320 Da، و یک گروه C{6} انتهایی آمید RF به عنوان گیرنده دو هسته. گیرنده آن KISSSR (GPR54) به طور گسترده در اندام‌های متابولیک کلیدی مانند هیپوتالاموس مرکزی (هسته کمانی، هسته اطراف بطن)، سلول‌های بتای پانکراس، کبد، بافت چربی سفید (WAT)، بافت چربی قهوه‌ای (BAT)، عضله اسکلتی و غیره بیان می‌شود.

توزیع مرکزی: نورون‌های کیسپپتین (نرون‌های KNDY) در هسته کمانی هیپوتالاموس، نوروپپتید B (NKB) و دینورفین را بیان می‌کنند و در مجاورت نورون‌های NPY/AgRP (تشویق‌کننده اشتها) و POMC/ART (سرکوب‌کننده اشتها) هستند و مستقیماً در تنظیم تعادل انرژی و تنظیم تعادل انرژی شرکت می‌کنند.
توزیع محیطی: KIS1R ترشح انسولین را در سلول های بتای پانکراس تنظیم می کند. کبد KISSSR در گلوکونئوژنز و سنتز لیپیدها نقش دارد. WAT/BAT KISSSR تمایز چربی، لیپولیز و ترموژنز را تنظیم می کند. ماهیچه های اسکلتی KISSSR جذب گلوکز و مصرف انرژی را تنظیم می کند.

KP-10 سیگنال های متابولیک را از طریق یک مسیر دوگانه تنظیم سیستم عصبی مرکزی و عملکرد مستقیم اندام های محیطی یکپارچه می کند و یک شبکه تنظیم کننده متابولیک از "بافت چربی کبد پانکراس هیپوتالاموس" را تشکیل می دهد.
مکانیسم مرکزی: KP-10 به KIS1R هیپوتالاموس متصل می شود، مسیر Gq/PLC/IP3/Ca2+ را فعال می کند، بیان نوروپپتیدهای اشتها مانند NPY، POMC، BDNF را تنظیم می کند و سیگنال هایی از لپتین، انسولین و گرلین را با وضعیت عملکرد تولید مثل دریافت می کند.

مکانیسم محیطی:
پانکراس: سلول - KIS1R را فعال می کند، ترشح انسولین وابسته به گلوکز را تحریک می کند، بر انسولین پایه تأثیر نمی گذارد و از هیپوگلیسمی جلوگیری می کند.
کبد: گلوکونئوژنز، سنتز گلیکوژن و متابولیسم لیپید را تنظیم می کند، سنتز چربی را مهار می کند و اکسیداسیون اسیدهای چرب را تقویت می کند.
بافت چربی: چربی زایی WAT را مهار می کند و لیپولیز را تقویت می کند. برای افزایش مصرف انرژی، تولید گرمای BAT را فعال کنید (تنظیم مجدد UCP1 و PRDM16).
عضله اسکلتی: بیان ناقل گلوکز 4 (GLUT4) را تقویت می کند، جذب و استفاده گلوکز را افزایش می دهد و حساسیت به انسولین را بهبود می بخشد.

KP-10 یک پپتید انسولینوتروپیک فیزیولوژیکی است که مستقیماً سلول بتای پانکراس KIS1R را فعال می‌کند و تنها در طول هیپرگلیسمی آزادسازی انسولین را بدون تأثیر بر سطح انسولین پایه تحریک می‌کند. ایمنی آن به طور قابل توجهی بهتر از ترشح کننده های سنتی است.
اثر: آزمایش‌های آزمایشگاهی جزایر پانکراس انسان/موش نشان داد که 100 نانومولار KP-10 می‌تواند ترشح انسولین تحریک‌شده با گلوکز (GSIS) را تا 80-50 درصد به شیوه‌ای وابسته به غلظت افزایش دهد. آزمایش‌های in vivo روی میمون‌های رزوس تأیید کرده‌اند که تزریق داخل وریدی KP-10 (1nmol/kg) حداکثر انسولین پس از غذا را تا 40 درصد افزایش می‌دهد و ناحیه زیر منحنی گلوکز خون (AUC) را تا 25 درصد کاهش می‌دهد.

مکانیسم مولکولی: KP-10 → KISSSR → فعال سازی پروتئین Gq → فعال سازی PLC → تولید IP3 → شبکه آندوپلاسمی Ca2 ⁺ آزادسازی → افزایش غلظت Ca2+ داخل سلولی → فعال سازی PKC → اگزوسیتوز گرانول انسولین. به طور همزمان بیان GLUT2 سلولی را تنظیم کنید، جذب گلوکز را افزایش دهید و GSIS را بیشتر ارتقا دهید.
مزایا: وابستگی به گلوکز، خطر بسیار کم هیپوگلیسمی. عدم کاهش سلول های بتا، استفاده طولانی مدت عملکرد ترشح انسولین را کاهش نمی دهد. هم افزایی با GLP-1 برای افزایش اثر انسولینوتروپیک.

KP-10 به طور غیرمستقیم حساسیت به انسولین را بهبود می بخشد، متابولیسم گلوکز کبد را تنظیم می کند، تولید گلوکز درون زا را کاهش می دهد و قند خون ناشتا را با اثر مستقیم روی سلول های کبدی KIS1R کاهش می دهد+.
اثر: موش های مقاوم به انسولین ناشی از رژیم غذایی پرچرب به صورت داخل صفاقی با KP-10 (1 میکروگرم بر کیلوگرم در روز، 4 هفته) تزریق شدند. بیان آنزیم‌های کلیدی گلوکونئوژنز کبدی (PEPCK، G6Pase) 50-30% کاهش یافت، فعالیت گلیکوژن سنتاز (GS) 40% افزایش یافت، گلوکز خون ناشتا بین 1.5-2.0 mmol/L کاهش یافت و تحمل گلوکز به طور قابل‌توجهی بهبود یافت.

مکانیسم مولکولی: فعال سازی KIS1R در سلول های کبدی ← فعال سازی مسیر AMPK ← مهار سیگنال دهی CREB/PGC-1 ← کاهش رونویسی ژن گلوکونئوژنز. تقویت همزمان سیگنالینگ انسولین (فسفوریلاسیون Akt) ← ترویج سنتز گلیکوژن و مهار تجزیه گلیکوژن.

KP-10 یک هدف جدید برای ایجاد حساسیت به انسولین در دیابت نوع 2 با ترویج بیان GLUT4 و جابجایی غشایی در عضلات اسکلتی، افزایش جذب و اکسیداسیون گلوکز و کاهش مقاومت به انسولین است.
اثر: حذف KISS1R بیان GLUT4 را در عضله اسکلتی موش تا 40 درصد و جذب گلوکز را تا 35 درصد کاهش می‌دهد که منجر به مقاومت شدید به انسولین می‌شود.

مکمل KP{4}}10 (1 میکروگرم/کیلوگرم در روز، 8 هفته) می‌تواند ناهنجاری‌های فوق را معکوس کند، بیان GLUT4 را به سطح طبیعی بازگرداند، و جذب گلوکز به واسطه انسولین را تا 50 درصد افزایش دهد.
اهمیت بالینی: KP{5}}10 (1 میکروگرم/کیلوگرم در روز، 12 هفته) به صورت زیر جلدی در بیماران دیابتی نوع 2 (BMI 25-30 کیلوگرم بر متر مربع) تزریق شد، شاخص مقاومت به انسولین (HOMA-IR) 30 درصد کاهش یافت، هموگلوبین گلیکوزیله کاهش یافت، هموگلوبین گلیکوزیله 0.5 درصد کاهش یافت. به دست آوردن

KP-10 می تواند آپوپتوز سلولی را مهار کند، التهاب جزایر را کاهش دهد، میکروسیرکولاسیون پانکراس را بهبود بخشد، از عملکرد جزایر درون زا محافظت کند و پیشرفت دیابت را به تاخیر بیندازد. در عین حال، می تواند استرس اکسیداتیو را کاهش دهد و عوارض عروقی دیابت را بهبود بخشد.
اثر: در موش دیابتی القاء شده با استرپتوزوتوسین (STZ)، پس از 4 هفته مداخله KP{3}}10، میزان آپوپتوز سلول های پانکراس 50% کاهش یافت، بیان عوامل التهابی پانکراس (TNF - , IL-6) تا 40% کاهش و سطح انسولین سرم 30% افزایش یافت.

مکانیسم: فعال سازی KISSSR ← فعال شدن مسیر PI3K/Akt ← مهار سیگنال آپوپتوز کاسپاز-3/9. به طور همزمان بیان آنزیم های آنتی اکسیدانی (SOD، GSH Px) را تنظیم کنید و آسیب سلول های بتا را با واسطه گونه های فعال اکسیژن (ROS) کاهش دهید.

KP-10 یک پپتید طبیعی ضد چاقی است که مستقیماً بر روی WAT KISSSR اثر می‌گذارد، تمایز سلول‌های چربی و سنتز چربی را مهار می‌کند، باعث تجزیه چربی، کاهش تجمع چربی و کاهش وزن و درصد چربی بدن می‌شود.
اثر: آزمایش‌های آزمایشگاهی 3T3{7}}L1 نشان داد که 100 نانومولار KP-10 می‌تواند تمایز سلول‌های چربی را تا 40 درصد مهار کند و محتوای لیپید را تا 50 درصد کاهش دهد. موش های چاق در رژیم غذایی پرچرب به مدت 8 هفته (1 میکروگرم بر کیلوگرم در روز) با KP-10 مداخله کردند که منجر به کاهش وزن 8٪ -12٪، کاهش 30٪ در وزن چربی اپیدیدیم و کاهش 20٪ -30٪ در تری گلیسیرید سرم (TG) و کلسترول تام (TC) شد.

مکانیسم مولکولی:
مهار تولید چربی: فعال سازی KISSSR ← فعالسازی مسیر AMPK ← مهار فاکتور رونویسی سنتز چربی SREBP-1c/PPAR ← کاهش تنظیم اسید چرب سنتاز (FAS) و استیل کوآ کربوکسیلاز (ACC) بیان کاهش یافته کاهش یافته.
ترویج تجزیه چربی: فعال سازی KISSSR ← فعال سازی مسیر cAMP PKA ← لیپاز حساس به هورمون (HSL) و لیپاز تری گلیسیرید چربی (ATGL) فسفوریلاسیون ← لیپولیز تقویت شده → افزایش آزادسازی اسیدهای چرب آزاد (FFA) برای تامین انرژی یا انتقال به کبد.

KP-10 BAT KISSSR را فعال می کند، بیان پروتئین های کلیدی ترموژنیک UCP1 و PRDM16 را افزایش می دهد، گرمازایی بدون لرز را ترویج می کند، مصرف انرژی را افزایش می دهد و خطر چاقی را کاهش می دهد. این یک هدف جدید برای "چربی سوزی" است.
اثر: حذف KISS1R در موش باعث کاهش بیان BAT UCP1 تا 50٪، کاهش گرمازایی تا 40٪ و افزایش خطر چاقی می شود.

مکمل KP{4}}10 می‌تواند ناهنجاری‌های بیان UCP1 را معکوس کند، فعالیت گرمازایی BAT را تا 60 درصد افزایش دهد، مصرف انرژی را تا 25 درصد افزایش دهد و چاقی ناشی از رژیم غذایی پرچرب را به طور قابل‌توجهی کاهش دهد.
مکانیسم: KP-10 ← KISSSR ← مسیر Gq/PLC/IP3/Ca2⁺ ⁺ هجوم Ca2⁺ ⁺ فعال شدن سیگنال CREB/PGC-1 → رونویسی UCP1 و PRDM16 → افزایش ترموژنز میتوکندریایی BAT.