قرص Tesamorelinیک فرمول دارویی حاوی ماده فعال Tesamorelin است که عمدتا برای درمان بیماری های متابولیک خاص استفاده می شود. این یک آنالوگ هورمون آزاد کننده هورمون رشد (GHRH) است که به طور مصنوعی سنتز شده است که ترشح هورمون رشد (GH) را از هیپوتالاموس تحریک می کند و در نتیجه فرآیندهای فیزیولوژیکی مانند متابولیسم چربی، سنتز پروتئین و رشد استخوان را تنظیم می کند. این می تواند مستقیماً بر روی گیرنده GHRH در غده هیپوفیز قدامی تأثیر بگذارد و باعث ترشح هورمون رشد درون زا شود، نه اینکه مستقیماً هورمون رشد اگزوژن را تکمیل کند. Tesamorelin تنها داروی مورد تایید FDA برای درمان تجمع چربی شکمی (اختلال متابولیسم چربی) در افراد آلوده به HIV است. بیماران HIV ممکن است به دلیل درمان طولانی مدت ضد رتروویروسی (ART) توزیع مجدد چربی (مانند افزایش چربی شکمی و کاهش چربی اندام) را تجربه کنند. این دارو می تواند حجم چربی زیر جلدی شکم را به میزان قابل توجهی کاهش دهد و شکل بدن را بهبود بخشد.
محصولات ما
| نام محصول | پودر Tesamorelin | قرص Tesamorelin | تزریق Tesamorelin |
| نوع محصول | پودر | تبلت | مایع |
| خلوص محصول | بزرگتر یا مساوی 99% | بزرگتر یا مساوی 99% | بزرگتر یا مساوی 99% |
| مشخصات محصول | 100 گرم / 1 کیلوگرم / غیره | 12.5 میلی گرم / 20 میلی گرم | 2 میلی گرم / 2 میلی لیتر |
| فرم محصول | سنتز آلی | خوراکی مصرف کنید | سنتز آلی |
Tesamorelin COA
 |
||
| گواهی تجزیه و تحلیل | ||
| نام مرکب | تسامورلین | |
| درجه | درجه دارویی | |
| شماره CAS | 218949-48-5 | |
| مقدار | 337.3 کیلوگرم | |
| استاندارد بسته بندی | 25 کیلوگرم / درام | |
| سازنده | Shaanxi BLOOM TECH Co., Ltd | |
| شماره لات | 202501090033 | |
| MFG | 9 ژانویه 2025 | |
| انقضا | 8 ژانویه 2028 | |
| مورد | استاندارد سازمانی | نتیجه تحلیل |
| ظاهر | پودر سفید یا تقریباً سفید | مطابقت دارد |
| محتوای آب | کمتر یا مساوی 5.0٪ | 0.39% |
| ضرر در خشک شدن | کمتر یا مساوی 1.0٪ | 0.28% |
| فلزات سنگین | سرب کمتر یا مساوی 0.5ppm | N.D. |
| کمتر یا مساوی 0.5ppm | N.D. | |
| جیوه کمتر یا مساوی 0.5ppm | N.D. | |
| سی دی کمتر یا مساوی 0.5ppm | N.D. | |
| خلوص (HPLC) | بزرگتر یا مساوی 99.0٪ | 99.80% |
| نجاست منفرد | <0.8% | 0.44% |
| تعداد کل میکروبی | کمتر یا مساوی 750cfu/g | 80 |
| ای کولی | کمتر یا مساوی 2MPN/g | N.D. |
| سالمونلا | N.D. | N.D. |
| اتانول (توسط GC) | کمتر یا مساوی 5000ppm | 500ppm |
| ذخیره سازی | در جای در بسته، تاریک و خشک زیر 2 تا 8 درجه نگهداری شود | |
|
|
||
قرص Tesamorelinیک آنالوگ هورمون آزاد کننده هورمون رشد (GHRH) است که به طور مصنوعی سنتز شده است که در درجه اول برای درمان اختلالات متابولیسم چربی شکمی ناشی از درمان ضد رتروویروسی (ART) در افراد مبتلا به HIV استفاده می شود.
چالش ها و راه حل های فنی برای قرص های خوراکی Tesamorelin
تخریب اسید معده: اسید معده (pH 1.5-3.5) می تواند پیوندهای آمیدی و استری را در پپتیدها هیدرولیز کند و منجر به غیرفعال شدن دارو شود.
هیدرولیز آنزیمی روده: تریپسین، کیموتریپسین و سایر آنزیم ها می توانند به طور خاص زنجیره های پلی پپتیدی را بشکنند و ساختار دارو را مختل کنند.
جذب رطوبت: Tesamorelin مستعد جذب رطوبت محیط است که منجر به جمع شدن یا تخریب می شود.
مسائل ثبات و راهبردهای حفاظتی
Enteric coating technology: pH dependent polymers (such as hydroxypropyl methylcellulose phthalate, HPMCP) are used to coat the tablets, making them insoluble in the stomach and releasing the drug after entering the small intestine (pH>5.5).
تحویل همزمان با مهارکننده آنزیم: ترکیب مهارکننده‌های آنزیم روده (مانند Camostat، مهارکننده‌های تریپسین سویا) یا تقویت‌کننده‌های نفوذ (مانند کلات سدیم، سدیم لوروئیل سولفات) برای کاهش تجزیه دارو و افزایش جذب.
مواد کمکی تثبیت کننده: افزودن پرکننده هایی مانند مانیتول و لاکتوز، و همچنین چسب هایی مانند هیدروکسی پروپیل سلولز (HPC)، برای بهبود سختی قرص و مقاومت در برابر رطوبت.
وزن مولکولی بیش از حد: وزن مولکولی Tesamorelin (5111.6 Da) بسیار بیشتر از آستانه انتقال فعال توسط سلول های روده است (معمولاً<500 Da), resulting in extremely low passive diffusion efficiency.
بار سطحی قطبی: گروه های باردار پپتیدها (مانند آرژنین و لیزین) با دو لایه فسفولیپیدی غشای سلولی برهمکنش می کنند و مانع از انتقال غشایی می شوند.
فناوری افزایش نفوذ
فناوری نانوحامل: کپسوله کردن داروها در لیپوزوم‌ها، نانوذرات پلیمری یا نانوذرات لیپیدی جامد (SLNs) برای ارتقای جذب از طریق اندوسیتوز یا مکانیسم‌های همجوشی غشایی. به عنوان مثال، استفاده از پلی لاکتیک اسید کوپلیمر هیدروکسی استیک اسید (PLGA) برای تهیه نانوذرات می تواند به طور قابل توجهی زمان ماند داروها را در روده بهبود بخشد.
اصلاح شیمیایی: افزایش چربی دوستی دارو از طریق پلی اتیلن گلیکول (PEG) یا اصلاح ترکیب اسیدهای چرب. به عنوان مثال، ترکیب کووالانسی Tesamorelin با اسید لوریک برای تشکیل یک پیش دارو و بهبود نفوذپذیری غشاء.
فناوری مایع یونی: استفاده از مایعات یونی (مانند 1-بوتیل-3- متیلیمیدازولیوم هگزافلوئوروفسفات) برای حل کردن داروها و تشکیل محلول هایی با ویسکوزیته کم برای افزایش نفوذپذیری مخاط روده.
اثر عبور اول: پس از جذب داروی خوراکی از طریق روده، مقداری از آن توسط کبد متابولیزه می شود و در نتیجه مواجهه سیستمیک کاهش می یابد.
تفاوت های فردی: تفاوت های فردی در pH روده، فعالیت آنزیم و بیان پروتئین ناقل وجود دارد که بر قوام جذب دارو تأثیر می گذارد.
بهینه سازی فراهمی زیستی
تحویل به کمک میکرو سوزن: همراه با فناوری میکرو سوزن ترانس درمال، میکروکانال‌هایی روی سطح مخاط روده ایجاد می‌شوند تا جذب مستقیم دارو را تقویت کنند.
فناوری چاپ سه بعدی: ساختارهای سفارشی تبلت (مانند-قرص‌های چندلایه، هسته‌های آزاد{2} پایدار) برای دستیابی به رهاسازی هدفمند داروها در بخش‌های خاصی از روده. به عنوان مثال، استفاده از فناوری مدل‌سازی رسوب ذوب شده (FDM) برای چاپ قرص‌های لایه داخلی حاوی مهارکننده‌های آنزیم و قرص‌های لایه بیرونی حاوی دارو.
طراحی به کمک هوش مصنوعی (AI): استفاده از مدل‌های یادگیری ماشین برای پیش‌بینی فعل و انفعالات جانبی دارو و پارامترهای فرآیند، بهینه‌سازی فرمول‌های قرص. به عنوان مثال، استفاده از الگوریتم جنگل تصادفی برای غربالگری بهینه ضخامت مواد پوشش و ظرفیت بارگذاری نانوذرات.
فرآیند ساخت قرص خوراکی Tesamorelin
تهیه مواد اولیه
Solid phase synthesis: Using Wang resin as a carrier, amino acids are gradually coupled through Fmoc/tBu strategy to synthesize Tesamorelin linear peptide chains. Cut the resin with trifluoroacetic acid (TFA) to obtain crude peptides, and purify them by high performance liquid chromatography (HPLC) (purity>98%).
خشک کردن در انجماد: محلول پپتید خالص شده را تا 80- درجه منجمد کنید، برای از بین بردن رطوبت با جاروبرقی سابلیم کنید و یک ماده خام پودری سفید به دست آورید. برای جلوگیری از تخریب در دمای -20 درجه نگهداری شود.
تکنولوژی آماده سازی
قرص های نانوذراتی با پوشش روده
تهیه نانوذرات: از روش تبخیر حلال امولسیوناسیون استفاده شد: Tesamorelin (5% w/v) و PLGA (10% w/v) در دی کلرومتان حل و با فاز آبی حاوی پلی وینیل الکل (PVA، 2% w/v) مخلوط شدند. پس از امولسیون اولتراسونیک، حلال آلی تبخیر شد و نانوذرات با سانتریفیوژ جمع‌آوری شدند.
فشرده‌سازی قرص: نانوذرات (30 درصد وزنی)، سلولز میکروکریستالی (50 درصد وزنی بر وزن) و استئارات منیزیم (2 درصد وزنی بر وزن) را با هم مخلوط کنید، کمپرس خشک کنید تا قرص‌های هسته به دست آید. پوشش: قرص هسته را در محلول اتانول حاوی HPMCP (10% w/v) غوطه ور کنید و خشک کنید تا یک لایه پوشش روده ای تشکیل شود.
قرص پلت مایع یونی
تهیه میکروسفرها: روش نورد اکستروژن: تسامورلین (5% w/v) را در مایع یونی 1-بوتیل-3- متیل ایمیدازولیوم هگزافلوئوروفسفات حل کنید، با هیدروکسی پروپیل متیل سلولز (20 درصد وزنی بر حجم) مخلوط کنید، به نوارها اکسترود کنید و به قطر 2 میلی متر (1 میلی متر) بغلطانید.
مجموعه قرص: میکروسفرها (40 درصد وزنی)، لاکتوز (40 درصد وزنی بر وزن)، و کربوکسی متیل سلولز سدیم متقاطع{2} (10 درصد وزنی بر وزن)، دانه بندی مرطوب، پرس قرص و پوشش را مخلوط کنید.
اعتبار سنجی و بهینه سازی فرآیند
تست انحلال
روش پارویی USP نوع II برای تعیین منحنی انتشار دارو در شرایط pH 1.2 (شبیه سازی مایع معده) و pH 6.8 (شبیه سازی مایع روده) برای اطمینان از یکپارچگی پوشش روده استفاده شد.
مطالعه پایداری
تحت آزمایش تسریع شده (40 درجه / 75٪ RH) و آزمایش طولانی مدت (25 درجه / 60٪ RH)، به طور منظم ظاهر، محتوا و مواد مرتبط قرص ها را بررسی کنید تا تاریخ انقضا (معمولا بیشتر از یا مساوی 24 ماه) را تأیید کنید.
تست هم ارزی زیستی (BE).
از طریق یک مطالعه متقابل بر روی داوطلبان سالم، منحنی‌های زمان غلظت خون قرص‌ها و تزریق‌های خوراکی برای بررسی اینکه آیا فراهمی زیستی استاندارد را برآورده می‌کند (معمولاً نیاز به فراهمی زیستی نسبی بیش از یا مساوی 80%) دارد، مقایسه می‌شود.
موقعیت منحصر به فرد Tesamorelin: متفاوت از اثر هدف گیری پپتیدهای آزاد کننده هورمون رشد معمولی (GHRH)
پپتید آزاد کننده هورمون رشد (GHRH) یک نوروپپتید ترشح شده توسط هیپوتالاموس است که متابولیسم، رشد و عملکرد ایمنی را با فعال کردن ترشح هورمون رشد (GH) در غده هیپوفیز قدامی تنظیم می کند. آنالوگ های سنتی GHRH، مانند Sermorelin، به دلیل نیمه عمر کوتاه-و فراهمی زیستی کم، کاربردهای بالینی محدودی دارند.قرص Tesamorelinبه عنوان یک آنالوگ GHRH سنتز شده مصنوعی، تفاوت های قابل توجهی را در مکانیسم عمل، فارماکوکینتیک و نشانه های بالینی از طریق بهینه سازی ساختاری و طراحی هدفمند، به ویژه در درمان اختلالات متابولیسم لیپید مرتبط با HIV نشان داده اند.
تفاوت های ساختاری مولکولی: از پپتیدهای طبیعی تا آنالوگ های بسیار انتخابی
GHRH طبیعی از 44 اسید آمینه (GHRH (1-44)) تشکیل شده است که منطقه فعال هسته آن در N{7}}اسیدهای آمینه پایانی 1-29 قرار دارد، که 1{10}}21 توالی ضروری هستند و 22-29 پیوند گیرنده aff را افزایش می‌دهند. GHRH مسیر سیگنالینگ جفت شده با پروتئین G را با اتصال به دامنه خارج سلولی گیرنده GHRH (GHRH-R) در غده هیپوفیز قدامی فعال می کند و باعث سنتز و آزادسازی GH می شود. با این حال، GHRH طبیعی به راحتی توسط دی پپتیدیل پپتیداز IV (DPP-IV) در خون تجزیه می شود و میل خاصی به GHRH-R در بافت های غیر هیپوفیز مانند چربی و عضله دارد که منجر به اثرات خارج از هدف می شود.
Tesamorelin از طریق تغییرات ساختاری زیر به بهبود هدفمند دست می یابد:
N{0}}اصلاح استیلاسیون پایانی: معرفی یک گروه استیل در انتهای N-هیستیدین (His) برای مسدود کردن محل برش DPP-IV و افزایش نیمه-به 2-3 ساعت (GHRH طبیعی فقط 5-10 دقیقه طول می‌کشد).
D{0}}جایگزینی اسید آمینه: L-تریپتوفان در موقعیت 2 را با D{3}}تریپتوفان جایگزین کنید تا اتصال استریو انتخابی با GHRH-R افزایش یابد و فعال سازی متقابل سایر گیرنده های جفت شده با پروتئین G (مانند گیرنده های VIP) کاهش یابد.
C{0}}برش و عامل‌سازی ترمینال: حفظ توالی 1-29 هسته طبیعی GHRH، اما معرفی اسیدهای آمینه غیر طبیعی (مانند متیل لیزین) از طریق سنتز شیمیایی برای بهینه‌سازی تعامل با دامنه گذرنده گیرنده و بهبود کارایی انتقال سیگنال.
| مشخصه | GHRH طبیعی (1-44) | تسامورلین |
| ترکیب اسید آمینه | 44 L-اسید آمینه | 29 اسید آمینه (از جمله D{1}}تریپتوفان) |
| نیمه عمر | 5-10 دقیقه | 2-3 ساعت |
| انتخاب پذیری گیرنده | کم (گیرنده های VIP که به راحتی فعال می شوند) | بالا (فقط فعال کردن GHRH-R) |
| پایداری آنزیم | به راحتی توسط DPP-IV تخریب می‌شود | در برابر هیدرولیز آنزیمی مقاوم است |
تفاوت های هدفمند در اتصال گیرنده و انتقال سیگنال
توزیع و عملکرد گیرنده های GHRH
GHRH{0}}R متعلق به خانواده گیرنده های جفت شده با پروتئین G (GPCR) است و عمدتاً در سلول های هورمون رشد هیپوفیز قدامی بیان می شود، اما همچنین در سطوح پایین در بافت چربی، ماهیچه های اسکلتی، پانکراس و سلول های ایمنی بیان می شود. آنالوگ های سنتی GHRH، مانند Sermorelin، ممکن است گیرنده های بافت غیر هیپوفیز را به طور همزمان به دلیل میل ترکیبی کم خود فعال کنند که منجر به اثرات غیر هدف مانند مقاومت به انسولین یا لیپولیز می شود.
مکانیسم اتصال هدفمند Tesamorelin
اتصال میل ترکیبی بالا
میل اتصال Tesamorelin به GHRH-R (Kd ≈ 0.2 نانومولار) به طور قابل توجهی بالاتر از GHRH طبیعی (Kd ≈ 1.5 نانومولار است)، به دلیل تعامل آبگریز افزایش یافته بین D{3}}تریپتوفان آن و حلقه خارج سلولی گیرنده گیرنده.
شبیه‌سازی‌های اتصال مولکولی نشان داد که C{0}}ترمینال - متیل لیزین Tesamorelin را می‌توان در جیب آبگریز دامنه گذرنده گیرنده وارد کرد، ساختار گیرنده را تثبیت کرد و فعال‌سازی پروتئین G را تقویت کرد.
فعال سازی خاص سازمانی
هدف قرار دادن اولویت هیپوفیز: غلظت Tesamorelin در غده هیپوفیز 10-20 برابر بیشتر از پلاسما است، به دلیل نفوذپذیری بالای بستر مویرگی هیپوفیز به پپتیدهای مولکولی بزرگ و چگالی بیان موضعی GHRH-R به طور قابل توجهی بالاتر در مقایسه با بافت های محیطی.
حساسیت زدایی بافت محیطی: استفاده طولانی مدت از Tesamorelin بیان GHRH{0}R را در چربی یا عضله تنظیم نمی کند، در حالی که GHRH طبیعی ممکن است به دلیل تحریک مداوم باعث کاهش گیرنده شود و منجر به مقاومت دارویی شود.
انتخاب مسیر سیگنال
قرص Tesamorelinعمدتاً مسیر Gs{0}}cAMP PKA را فعال می‌کند، رونویسی ژن GH را ترویج می‌کند و اثرات فعال‌سازی ضعیف‌تری در مسیرهای G i یا Gq دارد (که ممکن است باعث تجزیه چربی یا پاسخ‌های التهابی شود).
آزمایشات حیوانی نشان داده است که تیمار Tesamorelin باعث افزایش آزادسازی اسیدهای چرب آزاد از بافت چربی موش نمی شود، در حالی که دوزهای مساوی از GHRH طبیعی می تواند سطح اسیدهای چرب آزاد پلاسما را به میزان قابل توجهی افزایش دهد.
تگ های محبوب: قرص tesamorelin، تامین کنندگان، تولید کنندگان، کارخانه، عمده فروشی، خرید، قیمت، عمده، برای فروش