هیسترلین استات

گیرنده GnRH یک گیرنده جفت شده با پروتئین G است که به طور گسترده در سطح سلول های گنادوتروپین در غده هیپوفیز قدامی توزیع شده است. این شامل 7 حوزه گذرنده است و ویژگی های ساختاری گیرنده های جفت شده با پروتئین G را نشان می دهد. گیرنده های GnRH می توانند به طور خاص GnRH طبیعی را شناسایی کرده و به آن متصل شوند، در نتیجه مسیرهای سیگنال دهی داخل سلولی را آغاز کرده و ترشح گنادوتروپین ها را تنظیم می کنند. گنادوتروپین ها شامل هورمون لوتئینه کننده (LH) و هورمون محرک فولیکول (FSH) هستند که نقش مهمی در تنظیم عملکرد غدد جنسی دارند.

LH عمدتاً روی سلول های بینابینی بیضه ها عمل می کند و سنتز و ترشح تستوسترون را تحریک می کند. در زنان، LH بر روی سلول‌های غشای فولیکولی تخمدان تأثیر می‌گذارد و باعث سنتز استروژن و پروژسترون و همچنین بلوغ و تخمک‌گذاری فولیکول‌ها می‌شود. FSH عمدتاً بر روی سلول های پشتیبان بیضه ها عمل می کند و باعث تولید اسپرم می شود. در زنان، FSH روی سلول‌های گرانولوزا در تخمدان‌ها اثر می‌گذارد و باعث رشد فولیکول و سنتز استروژن می‌شود.

به عنوان یک آنالوگ GnRH، ساختار شیمیایی آن شبیه به GnRH طبیعی است، اما با برخی تغییرات منحصر به فرد. این یک نه پپتید متشکل از نه باقی مانده اسید آمینه است که توسط پیوندهای پپتیدی به هم متصل شده اند، با D-هیستیدین که دارای یک اصلاح بنزیل (Bzl) است. این ساختار خاص به هیستون ترکیب فضایی و خواص بیولوژیکی منحصر به فردی را می بخشد و آن را قادر می سازد به طور خاص به گیرنده های GnRH متصل شود و میل ترکیبی بالایی داشته باشد. در مقایسه با GnRH طبیعی، اتصال هیستامین به گیرنده‌ها پایدارتر است و می‌تواند گیرنده‌ها را پایدارتر فعال کند، در نتیجه اثرات بیولوژیکی قوی‌تری اعمال می‌کند.

پس از ورود به جریان خون، به غده هیپوفیز قدامی گسترش می یابد و به گیرنده GnRH در سطح سلول های گنادوتروپین متصل می شود. این اتصال برگشت پذیر است و پس از اتصال به گیرنده، ترکیب گیرنده تغییر می کند و مسیرهای سیگنال دهی درون سلولی را فعال و آغاز می کند.

گیرنده GnRH متعلق به خانواده گیرنده های جفت شده با پروتئین G است و هنگامی که به گیرنده متصل می شود، پروتئین G جفت شده به آن را فعال می کند. پروتئین G از سه زیر واحد آلفا، بتا و گاما تشکیل شده است. در حالت استراحت، سه زیرواحد پروتئین G به طور محکم متصل هستند و زیر واحد G آلفا به GDP متصل می شود. هنگامی که گیرنده فعال می شود، پروتئین G دستخوش تغییرات ساختاری می شود، GDP با GTP جایگزین می شود و کمپلکس GTP-G را تشکیل می دهد و G - دایمر آزاد می کند. زیرواحدهای GTP-G و G - عوامل مربوطه را در سلول‌ها تنظیم می‌کنند و در نتیجه مسیرهای سیگنال دهی داخل سلولی را آغاز می‌کنند.

زیر واحدهای G فعال شده (عمدتاً G s) روی آدنیلات سیکلاز (AC) عمل می کنند و آن را فعال می کنند. AC تولید آدنوزین مونوفسفات حلقوی (cAMP) را با استفاده از ATP به عنوان سوبسترا کاتالیز می کند. CAMP دومین پیام رسان مهم در سلول ها است که می تواند عملکردهای بیولوژیکی بسترهای پایین دست را با فعال کردن عواملی مانند پروتئین کیناز A وابسته به cAMP (PKA) تنظیم کند. در سلول های گنادوتروپین، افزایش تولید cAMP منجر به فعال شدن PKA می شود که باعث فسفریله شدن بیشتر یک سری از پروتئین های هدف می شود و در نتیجه متابولیسم سلولی، بیان ژن و سایر فرآیندها را تنظیم می کند.

علاوه بر فعال کردن AC، اتصال به گیرنده های GnRH همچنین می تواند فسفولیپاز C (PLC) را از طریق پروتئین Gq فعال کند. PLC بر روی فسفاتیدیل 4،5-دی فسفات (PIP2) روی غشاء اثر می کند و هیدرولیز می کند.هیسترلین استاتبه اینوزیتول تری فسفات (IP3) و دی آسیل گلیسرول (DAG). IP3 می تواند بر روی گیرنده IP3 روی شبکه آندوپلاسمی تأثیر بگذارد و یون های کلسیم را از شبکه آندوپلاسمی به داخل سیتوپلاسم آزاد کند و منجر به افزایش غلظت یون کلسیم داخل سلولی شود.

یون‌های کلسیم مولکول‌های مهم سیگنال‌دهنده در سلول‌ها هستند که می‌توانند به کالمودولین (CaM) متصل شوند، کینازهای وابسته به کالمودولین و سایر عوامل مؤثر را فعال کنند و عملکردهای بیولوژیکی مختلف سلول‌ها را تنظیم کنند. DAG می تواند پروتئین کیناز C (PKC) را فعال کند که می تواند یک سری از پروتئین های هدف را فسفریله کند و در انتقال سیگنال سلولی، تنظیم بیان ژن و سایر فرآیندها شرکت کند.

علاوه بر مسیرهای سیگنالی اصلی ذکر شده در بالا، اتصال به گیرنده های GnRH ممکن است مسیرهای سیگنالینگ دیگری مانند مسیر سیگنالینگ فسفاتیدیل 3-کیناز (PI3K)/پروتئین کیناز B (AKT) را نیز فعال کند. این مسیرهای سیگنالینگ با یکدیگر در هم تنیده شده و به طور مشترک عملکردهای بیولوژیکی سلول های گنادوتروپین را تنظیم می کنند.