Shaanxi BLOOM Tech Co., Ltd. یکی از با تجربه ترین تولید کنندگان و تامین کنندگان ایکاتیبانت در چین است. به عمده فروشی فله ایکاتیبانت با کیفیت بالا برای فروش در اینجا از کارخانه ما خوش آمدید. خدمات خوب و قیمت مناسب در دسترس است.
ایکاتیبانتیک داروی پپتیدی سنتز شده مصنوعی با فرمول مولکولی C59H89N19O13S و وزن مولکولی دقیق 1304.54 است. این دارو از 18 اسید آمینه شامل چندین اسید آمینه غیر طبیعی مانند D{6}}آرژنین (D{7}}Arg)، تیازول آلانین (Thi)، D{8}}لوسین سوم (D-Tic) و اورنیتین (Oic) تشکیل شده است. آرایش اسید آمینه منحصر به فرد آن به آن فعالیت بیولوژیکی ویژه ای می بخشد، مانند ایجاد مانع فضایی با اصلاح اسیدهای آمینه برای افزایش ویژگی اتصال با گیرنده های هدف.
فرم محصولات
ایکاتیبانت COA
 |
||
| گواهی تجزیه و تحلیل | ||
| نام مرکب | ایکاتیبانت | |
| درجه | درجه دارویی | |
| شماره CAS | 130308-48-4 | |
| مقدار | 78g | |
| استاندارد بسته بندی | کیسه پلی اتیلن + کیسه فویل آلی | |
| سازنده | Shaanxi BLOOM TECH Co., Ltd | |
| شماره لات | 202601090056 | |
| MFG | 9 ژانویه 2026 | |
| انقضا | 8 ژانویه 2029 | |
| ساختار |
|
|
| مورد | استاندارد سازمانی | نتیجه تحلیل |
| ظاهر | پودر سفید یا تقریباً سفید | مطابقت دارد |
| محتوای آب | کمتر یا مساوی 5.0٪ | 0.32% |
| ضرر در خشک شدن | کمتر یا مساوی 1.0٪ | 0.17% |
| فلزات سنگین | سرب کمتر یا مساوی 0.5ppm | N.D. |
| کمتر یا برابر با 0.5ppm | N.D. | |
| جیوه کمتر یا مساوی 0.5ppm | N.D. | |
| سی دی کمتر یا مساوی 0.5ppm | N.D. | |
| خلوص (HPLC) | بزرگتر یا مساوی 99.7% | 99.8% |
| نجاست منفرد | <0.8% | 0.54% |
| تعداد کل میکروبی | کمتر یا مساوی 750cfu/g | 90 |
| ای کولی | کمتر یا مساوی 2MPN/g | N.D. |
| سالمونلا | N.D. | N.D. |
| اتانول (توسط GC) | کمتر یا مساوی 5000ppm | 500ppm |
| ذخیره سازی | در جای در بسته، تاریک و خشک زیر 2 تا 8 درجه نگهداری شود | |
|
|
||
|
|
||
| C.F: | C59H89N19O13S |
| E.M: | 1304 |
| M.W: | 1305 |
| m/z: | 1304 (100.0%), 1305 (63.8%), 1306 (20.0%), 1305 (6.6%), 1306 (4.5%), 1306 (4.5%), 1307 (4.1%), 1307 (2.9%), 1306 (2.7%), 1307 (1.7%), 1307 (1.3%), 1305 (1.0%) |
| E.A: | C, 54.32; H, 6.88; N, 20.40; O, 15.94; S, 2.46 |
این یک پپتید مصنوعی متشکل از 10 اسید آمینه است (فرمول مولکولی: C ₅ H ₈ N₁ O 1 III S، وزن مولکولی: 1304.5)، که حاوی 5 اسید آمینه غیر طبیعی (مانند D{3}}Tic، Hyp، Thi و این تغییرات منحصر به فرد در ساختار آن است. دنباله آمینو اسید آن Arg-Pro-Pro-Hyp-Gly{10}}Ti-Ser{12}}D{13}}Tic-Oic{15}}Arg است، جایی که:
D{0}}Tic (D-2،3-diaminopropionic acid) و Oic (octahydroindole-2-carboxylic acid) اسیدهای آمینه غیر طبیعی هستند که توانایی اتصال گیرنده را از طریق مانع فضایی و توزیع بار بهینه میکنند.
Hyp (هیدروکسی پرولین) و Thi (تیازول آلانین) تمایل خود را به گیرنده ها از طریق پیوند هیدروژنی و فعل و انفعالات آبگریز افزایش می دهند.
باقیماندههای ارگ (آرژنین) ساختار پایانی C{0} برادی کینین را تقلید میکنند و یک پل نمکی با جیب اسیدی گیرنده B2 تشکیل میدهند.
ساختار سوم: از طریق فعل و انفعالات آبگریز بین زنجیرههای جانبی اسید آمینه، پیوندهای یونی و هیدروژنی، به یک ترکیب سه بعدی{0} خاص تا میشود و آن را به شدت مکمل محل اتصال گیرنده B2 میکند. میل ترکیبی آن (Ki=0.798 nM) شبیه برادی کینین (Ki=0.3 nM) است و میتواند در برابر تخریب توسط برادی کینین لیاز مقاومت کند. اثربخشی آن 2-3 برابر بیشتر از آنتاگونیست های قبلی است (مانند Hoe 140).
ایکاتیبانتیک آنتاگونیست انتخابی گیرنده برادی کینین B2 مصنوعی و یک عامل درمانی هدفمند مبتنی بر پپتید است. این دارو عمدتاً برای حملات حاد آنژیوادم ارثی (HAE) نشان داده شده است، و همچنین به عنوان یک داروی بالینی خاص برای تنظیم واکنشهای پاتولوژیک با واسطه برادی کینین عمل میکند. مکانیسم عمل آن در محاصره دقیق مسیر سیگنالینگ برادی کینین است که اساساً یک سری از آسیب های پاتولوژیک ناشی از حملات HAE را مهار می کند.
پاتوژنز اصلی آنژیوادم ارثی ناشی از کمبود عملکردی یا مقدار ناکافی مهارکننده C1 استراز در بیماران است. به عنوان یک عامل تنظیم کننده کلیدی مسیر کالیکرئین-برادی کینین در بدن انسان، عملکرد غیر طبیعی این مهارکننده منجر به فعال شدن بیش از حد کالیکرئین پلاسما می شود. کالیکرئین بیش از حد فعال شده به طور مداوم برش کینینوژن با وزن مولکولی بالا را کاتالیز می کند تا مقادیر زیادی برادی کینین فعال تولید کند و در نتیجه باعث ایجاد طیف وسیعی از تظاهرات بالینی معمولی می شود.
برادی کینین به عنوان یک پپتید التهابی و وازواکتیو قوی، اثرات فیزیولوژیکی و پاتولوژیک را عمدتاً با اتصال و فعال کردن گیرنده های برادی کینین B2 روی غشای سلولی اعمال می کند. گیرندههای B2 که به طور گسترده روی سلولهای اندوتلیال عروقی، سلولهای ماهیچه صاف راه هوایی، سلولهای مخاطی دستگاه گوارش و سلولهای بافت پوست توزیع میشوند، بهعنوان اهداف اصلی میانجی ادم، درد و التهاب عمل میکنند. تحت شرایط فیزیولوژیکی طبیعی، فعال سازی گذرا گیرنده های B2 توسط برادی کینین در فرآیندهای فیزیولوژیکی مانند تنظیم عروقی و کنترل میکروسیرکولاسیون موضعی شرکت می کند. با این حال، در طول حملات حاد HAE، برادی کینین بیش از حد انباشته می شود و گیرنده های B2 بیش از حد فعال می شود و واکنش های پاتولوژیک آبشاری را آغاز می کند.
از یک طرف، فعال شدن گیرنده B2 شکاف بین سلول های اندوتلیال عروقی را افزایش می دهد و نفوذپذیری مویرگی را به طور قابل توجهی افزایش می دهد. حجم زیادی از مایع داخل عروقی به فضاهای بینابینی زیر پوست و غشاهای مخاطی خارج می شود و در نتیجه ادم موضعی ایجاد می شود که معمولاً در صورت، اندام ها، حلق و دستگاه گوارش ایجاد می شود. ادم حلق ممکن است باعث انسداد راه هوایی و حتی تهدید کننده زندگی شود. از سوی دیگر، فعالسازی مداوم گیرنده، آزادسازی خفیف واسطههای التهابی موضعی را تحریک میکند، درد متسع بافت و احساس سوزش و همچنین اسپاسم عضلات صاف را القا میکند. بیماران مبتلا به ادم گوارشی ممکن است با درد شکم، حالت تهوع، استفراغ و سایر ناراحتی ها مراجعه کنند.
به عنوان یک آنتاگونیست رقابتی گیرنده B2، این محصول دارای تشابه ساختاری بالایی با برادی کینین است. این می تواند به طور خاص به گیرنده های برادی کینین B2 روی غشای سلولی با میل ترکیبی بسیار بالاتر از برادی کینین درون زا متصل شود. پس از اتصال، دارو بدون فعال کردن آبشارهای سیگنالینگ پایین دست، مکانهای اتصال گیرنده را اشغال میکند، در نتیجه به طور موثر اتصال و فعالسازی برادی کینین درونزای اضافی را به گیرندهها مسدود میکند و آبشار پاتولوژیک واسطه برادی کینین-در منبع خاتمه مییابد. این محصول به طور خاص بر روی گیرنده های B2 عمل می کند و هیچ میل اتصال آشکاری به گیرنده های برادی کینین B1 نشان نمی دهد.
از آنجایی که گیرندههای B1 عمدتاً پس از تحریک التهابی مزمن تحریک میشوند و در پیشرفت حملات حاد HAE نقشی ندارند، این دارو دارای گزینشپذیری هدف عالی است و اثرات هدف را به حداقل میرساند.
پس از تجویز، این محصول به سرعت بیش از حد نفوذپذیری عروقی ناشی از برادی کینین را معکوس میکند، ترشح مداوم مایع را در بینابینی بافت متوقف میکند و پیشرفت ادم را متوقف میکند، در حالی که اسپاسم عضلات صاف و درد التهابی موضعی را تسکین میدهد.
مطالعات بالینی نشان دادهاند که دارو میتواند مسیرهای سیگنالینگ غیرطبیعی را در عرض دهها دقیقه پس از مصرف مسدود کند، ادم ایجاد شده را به تدریج برطرف کرده و به سرعت علائم حملات حاد را کاهش دهد. علاوه بر این، این محصول بر عملکرد اصلی مهارکننده C1 استراز تأثیر نمی گذارد و فعالیت کالیکرئین را مهار نمی کند. این تنها مسیرهای پاتولوژیک پایین دستی را هدف قرار داده و آن ها را بدون تداخل با انعقاد خون طبیعی، فیبرینولیز و تنظیم اولیه میکروسیرکولاسیون در بدن مسدود می کند. این محصول با مکانیزم دقیق و ایمن عمل که پیوندهای پاتولوژیک اصلی حملات حاد HAE را هدف قرار می دهد، در حال حاضر یکی از داروهای بالینی اولیه برای درمان علامتی قسمت های حاد HAE است.
فارماکوکینتیک
تزریق زیر جلدی روش معمول تجویز بالینی استایکاتیبانت. این مسیر با ویژگیهای فیزیکوشیمیایی دارو مطابقت دارد و پروفایلهای فارماکوکینتیک پایدار با تنوع بین فردی کم- ارائه میکند که نیازهای درمانی حملات حاد HAE را در بیماران بالغ برآورده میکند.
این محصول پس از تزریق زیر جلدی با فراهمی زیستی بسیار بالا به سرعت جذب می شود. پس از یک دوز استاندارد 30 میلی گرمی، فراهمی زیستی مطلق آن به 97 درصد می رسد و تقریباً هیچ افت جذبی ندارد. حداکثر غلظت پلاسمایی تقریباً 30 دقیقه پس از تجویز به دست میآید که اثرات دارویی سریع را ممکن میسازد و نیازهای درمان اضطراری حملات حاد را برآورده میکند.
این دارو حجم توزیع متوسطی در داخل بدن دارد، با میانگین حجم توزیع حالت ثابت 29.0±8.7 لیتر. این دارو میتواند به اندازه کافی در ضایعات ادماتوز مانند پوست و غشاهای مخاطی نفوذ کند تا غلظتهای محلی مؤثر دارو را حفظ کند.
سرعت اتصال به پروتئین پلاسما حدود 44 درصد است که نشان دهنده ظرفیت اتصال متوسطی است. بخش فراوان داروی آزاد تضاد گیرنده پایدار را تضمین می کند و اثربخشی دارو با اتصال پروتئین اشباع به خطر نمی افتد.
از نظر متابولیسم، محصول توسط سیستم آنزیمی سیتوکروم P450 کبدی متابولیزه نمی شود. عمدتاً توسط پروتئازهای درون زا به متابولیتهای مولکولی کوچک غیرفعال تجزیه میشود، که به طور مؤثری از تداخلات دارویی مرتبط با داروی کبدی{4}}آنزیمهای متابولیزه کننده جلوگیری میکند. این ویژگی آن را برای بیماران مبتلا به بیماری های زمینه ای که نیاز به داروهای ترکیبی دارند مناسب می کند.
این محصول دارای پروفایلهای کلیرانس در داخل بدن، با میانگین کلیرانس پلاسمایی 245±58 میلیلیتر در دقیقه و نیمه عمر حذف تقریباً 0.4±1.4 ساعت است. سرعت متابولیک و دفع آن ثابت است و خطر تجمع دارو را تهدید نمی کند. کلیه به عنوان مسیر اصلی دفع عمل می کند: بیش از 90٪ از دارو به شکل متابولیت های غیرفعال از طریق ادرار دفع می شود، در حالی که کمتر از 10٪ از طریق کلیه ها به عنوان ترکیب اصلی دفع می شود.
در میان جمعیت های خاص، بیماران مسن کاهش جزئی در کلیرانس دارو و افزایش خفیف در مواجهه با دارو نشان می دهند. برای بیماران مبتلا به نارسایی کبدی یا کلیوی خفیف تا متوسط نیازی به تنظیم دوز نیست، در حالی که مصرف احتیاط برای آنهایی که نارسایی شدید کبدی یا کلیوی دارند توصیه می شود. به طور کلی، این محصول دارای ثبات فارماکوکینتیک مطلوبی است.
سنتز شیمیایی آن نیازمند فناوری سنتز پپتید فاز جامد (SPPS) با مراحل اصلی شامل انتخاب حامل رزین، جفت شدن اسید آمینه، برش و خالصسازی است.
1. طراحی مسیر مصنوعی: گسترش تدریجی از C-انتها به N-پایانه
این سنتز از استراتژی کلاسیک سنتز پپتید پیروی می کند - آمینو اسیدها را یک به یک از انتهای C{{1} (پایانه کربوکسیل) به انتهای N- (پایانه آمینه) متصل می کند. مراحل مشخص به شرح زیر است:
انتخاب حامل رزین
رزین وانگ یا رزین HMP که معمولاً مورد استفاده قرار میگیرد، حاوی گروههای هیدروکسیل فعال در سطح آن است که میتوانند پیوندهای استری را با گروههای کربوکسیل اسیدهای آمینه برای دستیابی به لنگر-فاز جامد زنجیرههای پلی پپتیدی تشکیل دهند. به عنوان مثال، یک پتنت خاص از رزین Fmoc Arg (NO 2) - Wang با درجه جایگزینی 0.8 mmol/g به عنوان حامل اولیه استفاده میکند و اولین اسید آمینه (Fmoc Arg (NO 2) - OH) را از طریق واکنش استریسازی روی رزین ثابت میکند.
حذف گروه محافظ Fmoc
رزین را با محلول 20% پیپریدین/DMF درمان کنید تا گروه محافظ Fmoc در انتهای N- اسیدهای آمینه حذف شود و گروه های آمینه فعال در معرض دید قرار گیرند. به عنوان مثال، در طول فرآیند سنتز، لازم است از حذف کامل گروه های Fmoc از طریق 10 مرحله تکراری "واکنش انحلال همزن" اطمینان حاصل شود.
جفت شدن اسید آمینه یکی یکی
آمینو اسیدهای محافظت شده را به ترتیب، معمولاً با استفاده از سیستم HBTU/HOBt/DIPEA به عنوان معرف جفت کننده، ترکیب کنید. به عنوان مثال، در سنتز رزین اتیبانت،ایکاتیبانتبرای جفت کردن متوالی Fmoc-Oic OH، Fmoc-D-Tic-OH، Fmoc-Ser (tBu) - OH، و غیره به صورت متوالی ضروری است.
ترک خوردگی و محافظت زدایی
پس از تکمیل تمام آمینواسیدهای مزدوج، پپتید با استفاده از مخلوطی از اسید تری فلورواستیک (TFA) و بافر لیز (TFA/phenol/TIS/water{0}}:2.5:0.5) از رزین جدا شد، در حالی که گروههای محافظ زنجیره جانبی (مانند tBu، Pbf، و غیره) حذف شدند. به عنوان مثال، در یک روش خاص، 130.1 گرم از رزین etibant Wang در دمای 15 درجه به مدت 3 ساعت واکنش داده و پس از ترک خوردن، 80.2 گرم محصول خام با خلوص 55.0 درصد به دست می آید.
2. فن آوری کلیدی: معرفی دقیق اسیدهای آمینه غیر طبیعی
این ساختار حاوی چندین اسید آمینه غیر طبیعی است و سنتز آن نیاز به حل مشکلات فنی زیر دارد:
معرفی D{0}}Tic
D{0}}Tic (octahydroindole-2-کربوکسیلیک اسید) یک آمینو اسید حلقوی سفت و سخت است و معرفی آن به شرایط جفت شدن خاصی نیاز دارد. به عنوان مثال، یک حق ثبت اختراع خاص از Fmoc Ser (tBu) - D-Tic-بخش های دی پپتید OH برای جفت شدن استفاده می کند، که به طور قابل توجهی تولید ناخالصی های پپتیدی از دست رفته را کاهش می دهد (مانند des-D-Tic-etibant).
این کنترل استریوسکوپی
تی (تیازول آلانین) حاوی اتم های گوگرد است و مستعد راسم شدن است. با بهینهسازی معرفهای جفت (مانند DIC/HOBt) و دمای واکنش (دمای اتاق)، ناخالصیهای راسمیک (مانند D{1}}Thi-ertiban) را میتوان زیر 0.03% کنترل کرد.
محافظ زنجیره جانبی ارگ
زنجیره جانبی آرژنین حاوی گروههای گوانیدین است و باید با گروههای Pbf یا NO2 محافظت شود. به عنوان مثال، در فرآیند سنتز، استفاده از Boc-D-Arg (NO 2) - OPvp به عنوان آخرین اسید آمینه میتواند تولید ناخالصیهای پپتیدی از دست رفته را کاهش دهد (مانند des-D-Arg-ertiban).
3. استراتژی بهینه سازی: بهبود عملکرد و خلوص
استراتژی قطعه دی پپتیدی
پیش سنتز قطعات دی پپتیدی (مانند Fmoc Arg (NO 2) - Pro OH، Fmoc Ser (tBu) - D{2}}Tic-OH) از دو اسید آمینه مجاور میتواند ناخالصیهای پپتید از دست رفته را در مرحله جفت شدن کاهش دهد. به عنوان مثال، یک روش خاص با استفاده از قطعات دی پپتید، محتوای ناخالصی کل را از 8.2٪ به 1.5٪ کاهش می دهد.
بهینه سازی شرایط ترک خوردگی
تنظیم ترکیب محلول ترک خوردگی (مانند افزایش نسبت فنل) و زمان واکنش می تواند خلوص محصول خام را بهبود بخشد. برای مثال، یک پتنت خاص از محلول کراکینگ با TFA/فنل/TIS/آب=92.5:2.5:2.5 استفاده میکند تا خلوص محصول خام را از 55.0% به 81.7% افزایش دهد.
نوآوری در فرآیند تصفیه
خالصسازی با استفاده از کروماتوگرافی فاز معکوس دو مرحلهای: مرحله اول از شستشوی گرادیان استونیتریل 0.1% TFA/آب استفاده میکند، و مرحله دوم از محلول استونتریل 0.15% استات آمونیوم استفاده میکند که خلوصی بیش از 99.5% etibant را ایجاد میکند. به عنوان مثال، یک روش خاص، بازده را از 55.2٪ به 75٪ از طریق تصفیه دو مرحله ای افزایش می دهد.
4. کاربرد صنعتی: متعادل کردن هزینه و کارایی
جایگزینی و بازیافت رزین
ساخت حاملهای رزین ارزان{0} (مانند کوپلیمرهای پلی استایرن پلی اتیلن گلیکول) میتواند هزینههای مواد خام را کاهش دهد. به عنوان مثال، یک پتنت خاص از رزین قابل بازیافت استفاده می کند که هزینه یک دسته را تا 30 درصد کاهش می دهد.
تکنولوژی سنتز جریان پیوسته
معرفی ریز راکتورها یا راکتورهای بستر ثابت برای دستیابی به تولید مداوم جفت اسید آمینه و کوتاه کردن چرخه سنتز. به عنوان مثال، یک شرکت خاص از طریق فناوری جریان پیوسته، زمان سنتز تک دسته ای را از 72 ساعت به 24 ساعت کاهش داده است.
فرآیند شیمیایی سبز
از حلال های کم سمیت (مانند اتیل استات به جای دی کلرومتان) و کاتالیزورها (مانند جفت کاتالیز شده با آنزیم) برای کاهش آلودگی محیط زیست استفاده کنید. به عنوان مثال، یک مطالعه از جفت کاتالیز شده لیپاز برای کاهش استفاده از حلال تا 50٪ استفاده کرد.
سنتز شیمیایی محصول نیازمند فناوری سنتز پپتید فاز جامد است که بر معرفی دقیق اسیدهای آمینه غیرطبیعی، بهینهسازی شرایط برش، و نوآوری در فرآیندهای تصفیه تمرکز دارد.
تگ های محبوب: icatibant، تامین کنندگان، تولید کنندگان، کارخانه، عمده فروشی، خرید، قیمت، عمده، برای فروش