پودر توفاسیتینیبکه فرمول مولکولی آن C16H20N6O است ، وزن مولکولی 312.38 گرم در مول ، CAS 477600- 75 - 2 است. این یک جامد سفید و سفید و سفید ، معمولاً به شکل پودر یا کریستال است و بو و طعم آشکاری ندارد. این یک ترکیب لیپوفیلی است که می تواند در حلال های مختلف آلی مانند دی متیل سولفوکسید ، متانول ، اتانول ، تولوئن و استون حل شود. این یک مولکول با یک مرکز کایرال است و به عنوان دو استریوزومر وجود دارد. چرخش نوری آن -90 درجه است (C=1 ، متانول) ، که متعلق به ماده چپ دست است. یک ترکیب مولکول کوچک جدید ، به صورت خوراکی برای درمان آرتریت روماتوئید (RA) و سایر بیماری های خود ایمنی مانند کولیت اولسراتیو و پسوریازیس است. این یک مهار کننده Janus kinase (JAK) است که چندین مسیر سیگنالینگ را در سلول ها مسدود می کند ، التهاب و سیستم ایمنی بیش از حد را کاهش می دهد.
|
|
|
Tofacitinib, also known as citrate tofacitinib tablets or tofacitinib, is an oral Janus kinase (JAK) inhibitor that exerts anti-inflammatory and immunomodulatory effects by inhibiting the JAK-STAT signaling pathway and blocking the signaling of various inflammatory cytokines.
زمینه درمان:
آرتریت روماتوئید یک بیماری خود ایمنی التهابی مزمن است که با تکثیر التهابی بافت سینوویال و تخریب تدریجی غضروف مفصلی مشخص می شود.
مسیر سیگنالینگ STAT JAK- در بافت سینوویال بیماران RA بسیار بیان شده و نقش مهمی در پاتوژنز RA ایفا می کند.
اثر درمانی:
Tofacitinib فسفوریلاسیون JAK را مهار می کند ، از فسفوریلاسیون STAT جلوگیری می کند ، سنتز التهابی سیتوکین پایین دست را کاهش می دهد و سنتز و ترشح سیتوکین های مختلف مانند IL- 2 ، IL-6 ، IL-7 ، IL-17 ، IL-21 ، IFN-و غیره را مسدود می کند.
مهار CD4+} تکثیر سلولی T و استخدام سایر سلولهای التهابی ، کاهش التهاب سینوویال و آسیب مفاصل در بیماران RA و بهبود علائم بالینی.
تحقیقات بالینی:
کارآزمایی های بالینی متعدد اثربخشی و ایمنی توفاسیتینیب در درمان RA را تأیید کرده است.
در یک کارآزمایی بالینی 6- ماه ، 610 بیمار RA که به داروهای ضد روماتیسم پاسخ خوبی ندادند (DMARDS) توفاسیتینیب (5mg یا 10mg ، به صورت خوراکی ، دو بار در روز) یا دارونما را به مدت 3 ماه و به دنبال آن درمان توفاسیتینیب دریافت کردند. نتایج نشان داد که پس از درمان با توفاسیتینیب ، ارزیابی شاخص ناتوانی پرسشنامه ارزیابی سلامت (HAQ-DI) به طور قابل توجهی بهبود یافته است ، میزان پاسخ ACR20 به طور قابل توجهی افزایش یافته و نمره فعالیت بیماری به طور قابل توجهی بهبود یافته است.
در یک کارآزمایی بالینی دوتایی {2 {1} ماه ، دوتایی {2- کور ، کنترل شده با دارونما شامل 20 بیمارستان خانگی ، در کل 792 بیمار مبتلا به RA فعال متوسط تا شدید که به خوبی در مورد درمان DMARD پاسخ ندادند ، به طور تصادفی به سه گروه تقسیم شدند و به ترتیب و به ترتیب ، با استفاده از Tofacitinib 5MG ، 10mg ،
نتایج تجربی نشان داد کهپودر توفاسیتینیبمی تواند به طور قابل توجهی وضعیت بیماران فعال RA را که پاسخ ضعیف به درمان DMARD دارند ، افزایش پاسخ ACR20 را بهبود بخشد و با افزایش دوز ، زمان افزایش پاسخ ACR70 افزایش یابد.
برنامه دارویی:
دوز توصیه شده برای بزرگسالان معمولاً 5 میلی گرم دو بار در روز است. بسته به پاسخ و تحمل وضعیت ، ممکن است گاهی اوقات دوز تنظیم شود.
Tofacitinib را می توان قبل یا بعد از وعده های غذایی مصرف کرد و به طور قابل توجهی تحت تأثیر غذا قرار نمی گیرد.
آرتریت پسوریاتیک (PSA)
زمینه درمان:
آرتریت پسوریاتیک یک بیماری التهابی مزمن است که واسطه عدم تعادل ایمنی در پس زمینه ژنتیکی چند ژن است که با نفوذ سلولهای التهابی مانند سلولهای T ، سلولهای دندریتیک ، ماکروفاژها ، سلولهای قاتل طبیعی و نوتروفیل ها مشخص می شود.
سیتوکین التهابی Pro - il-15 در مناطق آسیب دیده پوست پسوریازیس بسیار بیان شده است و می تواند باعث تولید کراتینوسیت های ضد آپوپتوز شود.
اثر درمانی:
Tofacitinib ، به عنوان یک مهار کننده JAK ، می تواند تولید سیتوکین های مختلف از جمله IL {1} 15} را با مسدود کردن مسیر سیگنالینگ JAK-STAT ، نقش مهمی در کاهش پسوریازیس مهار کند.
تحقیقات بالینی:
در حال حاضر ، دو کارآزمایی بالینی از پنج فاز III توفاسیتینیب در بیماران بزرگسال مبتلا به پسوریازیس پلاک مزمن شدید موفقیت آمیز بوده است. در مقایسه با گروه کنترل ، نسبت بیماران در گروه توفاسیتینیب که به کاهش 75 درصدی در منطقه پسوریازیس و شاخص شدت (PASI) دست یافته اند و پاسخ "پاک" یا "تقریباً پاک شده" به شاخص ارزیابی جهانی پزشک (PGA) به طور قابل توجهی افزایش یافته است ، نشان می دهد که توفاسیتینیب به طور قابل توجهی وضعیت بیماران پسوریازیس را کاهش می دهد.
برنامه دارویی:
دوز توصیه شده برای آرتریت روماتوئید همان است که 5 میلی گرم دو بار در روز است.
کولیت اولسراتیو (UC)
زمینه درمان:
کولیت اولسراتیو یک بیماری التهابی خاص غیر {{0} است که بر روده تأثیر می گذارد و پاتوژنز آن کاملاً درک نمی شود. در حال حاضر ، اعتقاد بر این است که مربوط به چندین عامل مانند ژنتیک ، محیط ، عفونت های میکروبی و ایمنی است که از جمله مکانیسم های ایمونولوژیکی نقش مهمی در پاتوژنز UC دارند.
اثر درمانی:
نتایج تحقیقات متعدد نشان داده است که مسیرهای سیگنالینگ STAT JAK1 ، JAK3 و JAK-}} نقش مهمی در وقوع و توسعه UC دارند. Tofacitinib التهاب روده را کاهش می دهد ، علائمی مانند اسهال ، درد شکم و خونریزی رکتوم را با مهار این مسیرها کاهش می دهد.
تحقیقات بالینی:
در یک کارآزمایی بالینی فاز II 8 {2} هفته ، بیماران مبتلا به UC متوسط تا شدید با توفاسیتینیب تحت درمان قرار گرفتند ، و گروه درمانی پاسخ بالینی بهتری ، بهبود بالینی و ترمیم مخاط روده را نسبت به گروه کنترل نشان داد. غلظت پروتئین واکنشی C (CRP) و کالپروتکتین مدفوع در مقایسه با گروه کنترل به طور قابل توجهی کاهش یافت.
برنامه دارویی:
دوز اولیه ممکن است 10 میلی گرم دو بار در روز به مدت 8 هفته باشد و ممکن است به 5 میلی گرم دو بار در روز به عنوان درمان نگهداری بر اساس پاسخ درمانی تنظیم شود.
بیماری های دیگر
بیماری کرون (CD):
Tofacitinib همچنین در آزمایشات بالینی برای درمان بیماری کرون مورد استفاده قرار گرفته است و اثربخشی را نشان داده است. این می تواند علائم بیماری را کاهش داده و با مهار واکنشهای التهابی ، کیفیت زندگی بیماران را بهبود بخشد.
در یک کارآزمایی بالینی فاز II 4 هفته ، بیماران مبتلا به CD متوسط تا شدید با توفاسیتینیب تحت درمان قرار گرفتند و در مقایسه با گروه کنترل ، غلظت CRP و کالپروتکتین مدفوع در گروه درمانی توفاسیتینیب به طور قابل توجهی کاهش یافت.
Alopecia areata:
برخی از مطالعات بالینی در مقیاس کوچک- نشان داده اند که توفاسیتینیب ممکن است در درمان آلوپسی آریتا اثربخشی خاصی داشته باشد. این امر می تواند ترمیم مو را ترویج کرده و علائم بیماران آلوپسی Areata را بهبود بخشد.
مکانیسم عمل توفاسیتینیب در درمان آلوپسی آریتا ممکن است مربوط به مهار آن از مسیر سیگنالینگ JAK باشد. مسیر سیگنالینگ JAK همچنین در رشد و رشد مو نقش دارد.
با مهار JAK کیناز ، Tofacitinib ممکن است رشد و تمایز سلولهای فولیکول مو را تنظیم کند و باعث ترویج بازسازی مو شود.
اسپوندیلیت آنکیلوز (AS):
Tofacitinib برای بیماران بزرگسال مبتلا به اسپوندیلیت فعال آنکیلوزان مناسب است ، به ویژه کسانی که به خوبی به درمان کافی با داروهای التهابی ضد-} (NSAID) پاسخ نمی دهند.
تحقیقات نشان داده است که نمرات فعالیت MRI می تواند التهاب ستون فقرات را به میزان قابل توجهی کاهش دهد (مانند التهاب بدن مهره و عناصر جانبی خلفی). یک مطالعه بالینی در مقیاس- کوچک مشاهده کرد که پس از 12 هفته از درمان ، میزان التهاب در مفصل ساکرویلیاک می تواند به طور مؤثر بهبود یابد (توسط نمره SPARCC ارزیابی می شود).
با این حال ، در حال حاضر ، این نشانه به طور رسمی توسط مقامات تنظیم کننده مواد مخدر در سرزمین اصلی چین تصویب نشده است ، و برنامه خاص باید طبق وضعیت بیمار توسط پزشکان ارزیابی شود.
پودر توفاسیتینیب، همچنین به عنوان CP-690،550 شناخته می شود ، یک مولکول کوچک کوچک خوراکی JAK است که برای درمان آرتریت روماتوئید و سایر بیماری های خود ایمنی نشان داده شده است. روشهای مصنوعی مختلف توفاسیتینیب با جزئیات در زیر ارائه می شود.
روش مصنوعی یک: سنتز Favipiravir:
اولین روش مصنوعی Tofacitinib از Favipiravir به عنوان یک ماده اولیه استفاده می کند ، که از طریق یک واکنش مرحله چند- به ترکیب هدف Tofacitinib تبدیل می شود. مراحل اصلی به شرح زیر است:
اول. اول ، Favipiravir با Tert-} butyl chloroformate برای تولید Favipiravir tert - butyl Carbamate واکنش نشان می دهد.
2. محصول فوق به الکل مربوطه کاهش می یابد و بیشتر برای تولید ترپیریزین -4-ایل استامید محافظت می شود.
3. با استفاده از مس به عنوان کاتالیزور ، اتم نیتروژن محصول فوق با برومو استون جایگزین می شود تا 3 -} (2-chloroacetyl) -1- (terpyrazin-4-yl) -4- (6- برومو 1H-بنزیمیدازازول -5-5-yl) پیپتریدین را تشکیل دهد.
با کاهش ، محرومیت و واکنش های دیگر ، بالاخره توفاسیتینیب تهیه می شود.
عملکرد کلی این روش مصنوعی کمی پایین تر است و باید از حلالهای آلی کمتر سازگار با محیط زیست استفاده کند ، بنابراین دیگر توصیه نمی شود.
روش مصنوعی دو: سنتز آمین اولیه:
در سنتز آمین اولیه ، در مرحله اول ، 3- (آمین اولیه) -1- (بنزیمیدازول-5-IL) -4- (کلرو) پیپریدین از طریق واکنش آمونیاک اولیه و بنزیمیدازول-5-ایودات پیریدین سنتز می شود. سپس ، این ترکیب با گرمایش از بین می رود تا محصول هدف توفاسیتینیب تولید شود.
روش مصنوعی سه: سنتز روش ترکیب اپوکسی:
در سنتز ترکیبات اپوکسی که به راحتی قابل تحقق تولید مقیاس - هستند ، برای اولین بار برای تبدیل بنزیمیدازول {7} 5 کربالدئید به ترکیب ایزوتیوسیانات مربوطه استفاده می شود. سپس ، این محصول با 3-chloro-1- (بنزیمیدازول-5-IL) -4- (Trimethyllsilyloxy) پیپریدین اپوکسید شده است ، و سپس دفع کننده ، محروم ، اپوکسی آمین باز کردن حلقه و سایر مراحل واکنش بالاخره توفاسییتینیب را تولید می کند.
روش مصنوعی چهار: سنتز جفت تقلیل:
سنتز جفت کاهنده عمدتاً شامل دو بخش است ، یعنی جفت شدن توس و اتصال استیل. مراحل خاص به شرح زیر است:
اول ، ابتدا ، بنزیمیدازول- 5 اسید کربوکسیلیک را به بنزیمیدازول -5-ol با استفاده از معرف هایی مانند ماسه فنل/سدیم (NAH) یا برموبنزن/ایزوپروپییلیتیوم (i-buli) تبدیل کنید.
2. واکنش جفت توس از محصول فوق با کلرواستون برای تشکیل 3- (بنزیمیدازول-5-IL) -1،3-پروپانیدول.
3. با استفاده از PDCL2 ، تری فنیل فسفین و سایر معرفها ، واکنش اتصال جفت استیل بین محصول فوق و یک ترکیب معطر دیگر (مانند 2،6-دی کلروبنزلالدئید) را برای به دست آوردن ترکیب پیشرو توفاسیتینیب انجام دهید.
پس از کاهش ، محرومیت و سایر مراحل واکنش ، بالاخره توفاسیتینیب تهیه شد.
چهار روش فوق تأیید شده است که از جمله روش آمین اولیه ، روش ترکیب اپوکسی و روش اتصال کاهش دهنده نسبتاً بالغ و دستیابی به تولید مقیاس بزرگ {{0} آسان است و روش اصلی برای توفاسیتینیب فعلی صنعتی توفاسیتینیب است.
|
فرمول شیمیایی |
C16H20N6O |
|
توده دقیق |
312 |
|
وزن مولکولی |
312 |
|
m/z |
312 (100.0%), 313 (17.3%), 313 (2.2%), 314 (1.4%) |
|
تجزیه و تحلیل ابتدایی |
C, 61.52; H, 6.45; N, 26.90; O, 5.12 |
نام شیمیایی Tofacitinib (3r ، 4r) -} 4-متیل -3- (متیل (7H-3-D-D] Amino) Amino) پیپریدین-1-کربوکسیلات ، فرمول مولکولی آن C16H20N6O ، وزن مولکولی است. این بدان معنی است که توفاسیتینیب از 16 اتم کربن ، 20 اتم هیدروژن ، 6 اتم نیتروژن و 1 اتم اکسیژن تشکیل شده است.
ساختار مولکولی tofacitinib در شکل زیر نشان داده شده است:
از ساختار می توان دید که توفاسیتینیب از دو واحد اصلی ساختاری تشکیل شده است: یک حلقه کاربازول و یک حلقه پیرولوپیریمیدین. یک گروه متیل آمینو و یک گروه کربوکسیلات به حلقه کاربازول وصل شده اند که می تواند با سایر ترکیبات از طریق قطعه اسید کربوکسیلیک واکنش نشان دهد. یک حلقه متیل پورین و یک گروه trimethylpropylamino به حلقه پیرولوپیریمیدین وصل شده اند که می تواند با سایر لیگاند ها ترکیب شود. گروه متیل آمینو بین کاربازول و پیرولوپیریمیدین ساختار اصلی آن را تشکیل می دهدپودر توفاسیتینیب.
Tofacitinib یک مولکول کوچک کوچک و مهار کننده JAK برای درمان بیماری های مختلف خود ایمنی است. در این مقاله به تفصیل تاریخچه کشف توفاسیتینیب ارائه شده است.
1. مسیر سیگنالینگ Jaks and Jak:
قبل از اینکه به روند کشف توفاسیتینیب بپردازیم ، باید مسیر سیگنالینگ JAKS و JAK را درک کنیم.
Jaks (Janus kinases) یک کلاس از پروتئین های سیگنالینگ است که نقش کلیدی در آپوپتوز سلولی ، رشد و تمایز دارند. آنها با اتصال به گیرنده های غشای سلولی خاص ، انتقال سیگنال های سلولی را ترویج می کنند. به طور خاص ، JAK ها از طریق فعالیت تیروزین کیناز ، اهداف پایین دست خاص ، مانند آمار (مبدل سیگنال و فعال کننده های رونویسی) را تنظیم می کنند ، از این طریق بر بیان ژن و عملکرد سلول تأثیر می گذارد.
مسیر سیگنالینگ JAK بر سلامت و بیماری های انسان تأثیر می گذارد. در شرایط عادی ، آنها محافظت از ایمنی را فراهم می کنند و تکثیر سلولی و تمایز را ترویج می کنند. با این حال ، در برخی از بیماری ها ، JAK ها و عوامل گیرنده مربوطه به طور غیر طبیعی فعال می شوند و باعث واکنش های جانبی مانند بیماری های خود ایمنی ، سرطان و پاسخ های التهابی می شوند.
بنابراین ، مهارکننده های JAKS به یک کانون تحقیقاتی تبدیل شده اند. آنها می توانند با تداخل در مسیر سیگنالینگ JAK ، کاهش عوارض جانبی سمی و به دست آوردن اثر درمانی بهتر ، پاسخ خود ایمنی و رشد بیماری را کنترل کنند.
2. فرایند کشف tofacitinib:
Tofacitinib در ابتدا توسط محققان Pfizer کشف شد. آنها در ابتدا روی JAK3 و مسیر سیگنالینگ آن متمرکز شدند زیرا JAK3 ، به عنوان تنظیم کننده ایمنی سلولی ، نقش مهمی در تکثیر ، تمایز و عملکرد سلولهای T ، سلولهای B و سلولهای NK دارد.
در سال 2006 ، محققان Pfizer غربالگری دارویی برخی از مهار کننده های انتخابی JAK3 را آغاز کردند و سرانجام توفاسیتینیب را به عنوان داروی کاندیدایی برای مهار کننده های JAK3 شناسایی کردند. با این حال ، یافته های بعدی نشان داد که Tofacitinib علاوه بر مهار JAK3 می تواند بر مسیرهای سیگنالینگ JAK1 و JAK2 تأثیر بگذارد.
در سال 2012 ، FDA توفاسیتینیب را به عنوان یک داروی خوراکی برای درمان آرتریت روماتوئید تصویب کرد. از آن زمان ، Tofacitinib بیشتر مورد مطالعه قرار گرفته و دریافت که در سایر بیماری های خود ایمنی نیز اثرات درمانی خوبی دارد.
3. خصوصیات دارویی توفاسیتینیب:
پودر توفاسیتینیبدارای چندین خاصیت دارویی است و یک مولکول کوچک مولکول JAK به صورت خوراکی تجویز می شود.
اول ، Tofacitinib انتخابی است: در درجه اول JAK1 و JAK3 را مهار می کند و برای JAK2 کمتر انتخابی است. این انتخاب می تواند عوارض جانبی سمی ناخواسته را که در مسیرهای JAK2 مانند پلاکت و اریتروپویس تداخل دارد ، کاهش دهد.
دوم ، Tofacitinib را می توان به صورت خوراکی مصرف کرد: Tofacitinib یک ترکیب مولکول کوچک دهان است که استفاده و استفاده از آن آسان است. محلول است و فراهمی زیستی خوبی دارد ، می تواند به سرعت جذب شود و متابولیت های فعال در بدن را تشکیل می دهد.
سوم ، Tofacitinib دارای طیف گسترده ای از نشانه ها است: ثابت شده است که Tofacitinib اثرات درمانی خوبی در انواع بیماری های خود ایمنی مانند آرتریت روماتوئید ، پسوریازیس ، کولیت اولسراتیو و آرتریت نوجوانان دارد. این می تواند بر پاسخ سیستم ایمنی بدن تأثیر بگذارد و با کنترل مسیر سیگنالینگ JAK ، علائم بیماری های مربوطه را کاهش دهد.
تگ های محبوب: پودر Tofacitinib CAS 477600-75-2 ، تأمین کنندگان ، تولید کنندگان ، کارخانه ، عمده فروشی ، خرید ، قیمت ، فله ، برای فروش