درک ارتباط گیج کننده بینپپتید شبیه گلوکاگون 1(GLP-1) و گلوکاگون برای کنترل اجزای آنها در دستورالعمل متابولیک و دیابت مدیران عامل اساسی است. GLP-1 و گلوکاگون دو پپتید هستند که در طرح گوارشی ارائه می‌شوند، اما دارای قابلیت‌های محدودکننده هستند.
GLP{0}} اساساً به دلیل کارش در پیشبرد انتشار انسولین از سلول‌های بتای پانکراس و در نتیجه پایین آوردن سطح گلوکز خون شناخته شده است. علاوه بر این، ترشحات معده را کاهش می دهد، گرسنگی را کاهش می دهد و سیری را بهبود می بخشد، و آن را به یک بازیکن ضروری در کنترل سطح گلوکز پس از غذا و وزن بدن تبدیل می کند.
گلوکاگون برخلاف انسولین عمل می کند و کبد را تحریک می کند تا گلوکز را به سیستم گردش خون برساند و به این ترتیب سطح گلوکز را افزایش می دهد. نقش مهمی در جلوگیری از هیپوگلیسمی در طول روزه داری یا زمان های افزایش انرژی دارد.
با وجود فعالیت‌های متناقضشان، GLP-1 و گلوکاگون رابطه پیچیده‌ای دارند. تحقیقات پیشنهاد می‌کنند که GLP{1}} می‌تواند انتشار گلوکاگون را، به‌ویژه با توجه به افزایش سطح گلوکز خون، سرکوب کند. این مانع از ایجاد شدید گلوکز توسط کبد جلوگیری می کند و به هموستاز گلوکز می افزاید.
درمان‌های مبتنی بر GLP-1-، مانند آگونیست‌های گیرنده GLP-1 (7-37) به دلیل توانایی آنها در ارتقای انتشار انسولین و خفه کردن ترشح گلوکاگون، کیفیت غیرقابل انکاری در تجویز دیابت نوع 2 به دست آورده‌اند. این داروها کنترل قند خون و همچنین کاهش وزن را بهبود می بخشد و آنها را به دستگاه های مهمی در دیابت تبدیل می کند.
در خلاصه، درک تبادل چند جانبه بین GLP-1 و گلوکاگون برای باز کردن بخش‌های آنها در دستورالعمل‌های متابولیک و دیابت مدیران اجرایی حیاتی است. رابطه گیج کننده آنها مزایای احتمالی اصلاحی تمرکز بر این مسیرها را در درمان دیابت و مسائل متابولیک مرتبط برجسته می کند.
چگونه GLP{0}} ترشح گلوکاگون را تنظیم می‌کند؟
GLP-1 و گلوکاگون، هر دو از سلول‌های آلفا و بتا پانکراس به طور جداگانه شروع می‌شوند، هر چند با قابلیت‌های خاصی، نقش مهمی را در هماهنگی با هموستاز گلوکز بر عهده دارند. با این حال، همکاری آنها یک تعامل ظریف اساسی برای تعادل متابولیک را آشکار می کند. یکی از نقاط همگرایی تأثیر اداری استGLP٪ 7b٪ 7b0٪ 7d٪ 7d (٪ 7b٪ 7b1٪ 7d٪ 7d)در مورد انتشار گلوکاگون
تحت سطوح معمولی گلوکز، GLP{0}} تأثیر مهاری بر انتشار گلوکاگون نشان می‌دهد. پس از غذا، با افزایش گلوکز خون، سلول‌های L گوارشی GLP{1}} را تخلیه می‌کنند که سپس با گیرنده‌های GLP-1 روی سلول‌های آلفای پانکراس متصل می‌شود.
این ارتباط فواره‌های برجسته‌ای را ایجاد می‌کند که در نهایت شلنگ گلوکاگون را تخلیه می‌کنند. پنهان کردن گلوکاگون بازده گلوکز کبدی را کنترل می‌کند و متعاقباً تولید گلوکز غیرمنطقی را از بین می‌برد، در حالی که به طور همزمان جذب گلوکز را در بافت‌های حاشیه کشت می‌کند.
با وجود این، تنظیم انتشار گلوکاگون توسط GLP{0}} به دستورالعمل گذشته گلوکز رسیده است. شواهد موجود نشان می‌دهد که اثر GLP-1 روی گلوکاگون ممکن است با تکیه بر تنظیمات فیزیولوژیکی تغییر کند. به عنوان مثال، در طول هیپوگلیسمی، GLP{2}} ممکن است به طور عجیبی ترشح گلوکاگون را تقویت کند و به عنوان یک سیستم ضد مدیریتی برای بازگرداندن سطح گلوکز خون به حالت عادی پر شود.
علاوه بر این، اثر اداری GLP{0}} بر ترشح گلوکاگون چند وجهی است، از جمله مسیرهای پرچمدار متعدد در داخل سلول های آلفا پانکراس. این مسیرها سیستم‌های تابع cAMP و همچنین همکاری با ذرات پرچمدار داخل سلولی مانند PKA و PI3K را در بر می‌گیرند که به طور عمده تخلیه گلوکاگون را در پرتو درخواست‌های متابولیکی متفاوت کالیبره می‌کنند.
درک این گفتمان غیر قابل پیش بینی بینGLP٪ 7b٪ 7b0٪ 7d٪ 7d (٪ 7b٪ 7b1٪ 7d٪ 7d)و گلوکاگون بینشی را در مورد دستورالعمل منحصر به فرد هضم گلوکز نشان می دهد. این موضوع بر توانایی مفید تمرکز بر روی این مسیرها در دیابت تاکید می کند، و نه تنها به بهبود ترشح انسولین، بلکه علاوه بر تنظیم ترشح گلوکاگون، اشاره می کند، و از این طریق کنترل گلیسمی و تعادل متابولیک بسیار بالایی را انجام می دهد.
اثرات GLP-1 بر مسیرهای سیگنال دهی گلوکاگون چیست؟
برای درک اینکه چگونه GLP{0}} انتشار گلوکاگون را کنترل می‌کند، بررسی تأثیر آن بر مسیرهای پرچمدار داخل سلول‌های آلفا پانکراس بسیار مهم است. گیرنده‌های GLP{1}} فواره‌های پرچمدار درون سلولی را فعال می‌کنند که بر حرکت سلول و تحویل شیمیایی تأثیر می‌گذارد.
یکی از مسیرهای آشکار شامل فعال کردن آدنیلیل سیکلاز است که باعث افزایش درجات آدنوزین مونوفسفات حلقوی داخل سلولی (cAMP) می شود. این افزایش در نتیجه پروتئین کیناز A (PKA) و سایر عوامل پایین دست را اعمال می کند و در نهایت انتشار گلوکاگون را مهار می کند. بعلاوه،GLP-1 (7-37)همچنین ممکن است بر مسیر فسفوئینوزیتید 3-کیناز (PI3K) تأثیر بگذارد، که هضم سلولی و پاسخگویی به انسولین را مدیریت می‌کند. این جزء متنوع، نقش GLP-1 را در بهینه سازی تحویل گلوکاگون برجسته می کند و ظرفیت واقعی آن را به عنوان هدفی برای دیابت در مدیران نشان می دهد.
درک این مسیرهای پیچیده بینشی را در مورد معنای GLP-1 برای انتشار گلوکاگون نشان می‌دهد و اطلاعاتی را در مورد سیستم‌های ترمیمی جدید برای دیابت و مشکلات متابولیک مرتبط ارائه می‌دهد. با شفاف سازی این ابزارهای زیر اتمی، تحلیلگران قصد دارند داروهای موفق تری را پرورش دهند که نیروی حرکت GLP-1 را به سمت بهبود هموستاز گلوکز مهار می کنند.
آیا هدف قرار دادن محور GLP-1/گلوکاگون برای درمان دیابت مفید است؟
با توجه به ماهیت درهم تنیده GLP-1 و گلوکاگون در هموستاز گلوکز، هدف قرار دادن محور آنها به عنوان یک استراتژی درمانی امیدوارکننده برای مدیریت دیابت ظاهر شده است. داروهایی که سیگنال‌های GLP را تعدیل می‌کنند، مانند آگونیست‌های گیرنده GLP-1 و مهارکننده‌های دی‌پپتیدیل پپتیداز-4 (DPP{4}})، برای بهبود کنترل قند خون و کاهش خطر ایجاد شده‌اند. از هیپوگلیسمی
علاوه بر این، مطالعات اخیر مزایای بالقوه آگونیست‌های گیرنده GLP{0}}/گلوکاگون دوگانه را بررسی کرده‌اند که به طور همزمان هر دو مسیر را برای دستیابی به اثرات متابولیک افزایش یافته مورد هدف قرار می‌دهند. این عوامل در کارآزمایی‌های بالینی و بالینی امیدوارکننده بوده و بهبودهایی را در کنترل قند خون، وزن بدن و عوامل خطر قلبی عروقی نشان داده‌اند.
در نتیجه، رابطه بینپپتید شبیه گلوکاگونو گلوکاگون پیچیده و چندوجهی است، با مفاهیمی برای هموستاز گلوکز و پاتوفیزیولوژی دیابت. GLP{0}} ترشح گلوکاگون را از طریق تأثیر مستقیم بر سلول‌های آلفای پانکراس و تعدیل مسیرهای سیگنال دهی داخل سلولی تنظیم می‌کند. هدف قرار دادن محور GLP-1/گلوکاگون دارای پتانسیل درمانی برای درمان دیابت است و راه های جدیدی برای بهبود سلامت متابولیک و نتایج بیمار ارائه می دهد.
منابع:
1. Bagger JI، Knop FK، Lund A، و همکاران. پاسخ گلوکاگون به افزایش بارهای خوراکی گلوکز و انفوزیون های گلوکز داخل وریدی ایزوگلیسمیک مربوطه در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 و افراد سالم. دیابت شناسی 2014؛ 57 (8): 1720-1725.
2. کمپبل جی، دراکر دی جی. فارماکولوژی، فیزیولوژی و مکانیسم های عملکرد هورمون اینکرتین سلول متاب. 2013؛ 17 (6): 819-837.
3. Holst JJ، Wewer Albrechtsen NJ، Pedersen J، Knop FK. گلوکاگون و اسیدهای آمینه در یک چرخه بازخورد متقابل به هم مرتبط هستند: محور سلولی کبد. دیابت. 2017؛ 66 (2): 235-240.
4. Lingvay I, Desouza CV, Ptaszynska A, et al. درمان خوراکی مبتنی بر انسولین در مقابل درمان خوراکی سه گانه برای دیابت نوع 2 تازه تشخیص داده شده: کدام بهتر است؟ مراقبت از دیابت. 2009؛ 32 (10): 1789-1795.
5. Meier JJ. آگونیست های گیرنده GLP{1}} برای درمان فردی دیابت نوع 2. Nat Rev Endocrinol. 2012؛ 8 (12): 728-742.
6. Nauck MA، Meier JJ، Cavender MA، و همکاران. اقدامات قلبی عروقی و پیامدهای بالینی با آگونیست‌های گیرنده پپتید شبه گلوکاگون-1 و مهارکننده‌های دی پپتیدیل پپتیداز-4. جریان. 2017؛ 136 (9): 849-870.