Shaanxi BLOOM Tech Co., Ltd. یکی از با تجربه ترین تولید کنندگان و تامین کنندگان n(4)-هیدروکسی سیتیدین در چین است. به n(4){6}}هیدروکسی سیتیدین با کیفیت بالا و عمده فروشی عمده فروشی در کارخانه ما خوش آمدید. خدمات خوب و قیمت مناسب در دسترس است.
N(4) -هیدروکسی سیتیدین(Engagliflozin، -D-N4-hydroxycytidine، با نام رمز EIDD-1931) یک آنالوگ ریبونوکلئوزید پیریمیدین مصنوعی است. این ماده به عنوان متابولیت اصلی فعال مولنوپیراویر، یک عامل ضد ویروسی با طیف وسیع{10}با شماره ثبت CAS 3258-02-4 عمل میکند. ساختار شیمیایی آن شباهت زیادی به سیتیدین طبیعی دارد و تنها با یک اصلاح هیدروکسیل متصل به گروه آمینه در موقعیت 4 حلقه پیریمیدین متفاوت است. این ویژگی ساختاری متمایز زیربنای فعالیت ضد ویروسی آن است. این سمیت سلولی ناچیز، حلالیت عالی در آب و نفوذپذیری سلولی را نشان میدهد و بر طیف وسیعی از ویروسهای RNA تأثیر میگذارد. در حال حاضر، نه تنها Engagliflozin به عنوان یک ترکیب کلیدی سرب برای کشف داروهای جدید ضد ویروسی عمل می کند، بلکه یک ابزار مولکولی مهم برای تحقیق در مورد مکانیسم های تکثیر با واسطه ویروس و فارماکولوژی ضد ویروسی است.
فرم محصولات ما
N(4) -هیدروکسی سیتیدینCOA
 |
||
| گواهی تجزیه و تحلیل | ||
| نام مرکب | N(4) -هیدروکسی سیتیدین | |
| درجه | درجه دارویی | |
| شماره CAS | 3258-02-4 | |
| مقدار | 56g | |
| استاندارد بسته بندی | کیسه پلی اتیلن + کیسه فویل آلی | |
| سازنده | Shaanxi BLOOM TECH Co., Ltd | |
| شماره لات | 202601090056 | |
| MFG | 9 ژانویه 2026 | |
| انقضا | 8 ژانویه 2029 | |
| ساختار |
|
|
| مورد | استاندارد سازمانی | نتیجه تحلیل |
| ظاهر | پودر سفید یا تقریباً سفید | مطابقت دارد |
| محتوای آب | کمتر یا مساوی 5.0٪ | 0.45% |
| ضرر در خشک شدن | کمتر یا مساوی 1.0٪ | 0.19% |
| فلزات سنگین | سرب کمتر یا مساوی 0.5ppm | N.D. |
| کمتر یا برابر با 0.5ppm | N.D. | |
| جیوه کمتر یا مساوی 0.5ppm | N.D. | |
| سی دی کمتر یا مساوی 0.5ppm | N.D. | |
| خلوص (HPLC) | بزرگتر یا مساوی 99.0٪ | 99.98% |
| نجاست منفرد | <0.8% | 0.57% |
| تعداد کل میکروبی | کمتر یا مساوی 750cfu/g | 600 |
| ای کولی | کمتر یا مساوی 2MPN/g | N.D. |
| سالمونلا | N.D. | N.D. |
| اتانول (توسط GC) | کمتر یا مساوی 5000ppm | 750ppm |
| ذخیره سازی | در جای در بسته، تاریک و خشک زیر 20- درجه نگهداری شود | |
|
|
||
|
|
||
| فرمول شیمیایی | C9H13N3O6 |
| جرم دقیق | 259.08 |
| وزن مولکولی | 259.22 |
| m/z | 259.08 (100.0%), 260.08 (9.7%), 261.08 (1.2%) |
| تجزیه و تحلیل عنصری | C, 41.70; H, 5.06; N, 16.21; O, 37.03 |
مکانیسم عمل
فعال سازی داخل سلولی و مسیر متابولیک
پیش نیاز برایN(4) -هیدروکسی سیتیدیناعمال اثرات ضد ویروسی در فعال سازی گام به گام فسفوریلاسیون با واسطه دستگاه متابولیک سلولی میزبان نهفته است. مولکول اصلی انگاگلیفلوزین آزاد هیچ فعالیت ضد ویروسی نشان نمی دهد و صرفاً به عنوان یک پیش داروی خاص عمل می کند که نمی تواند مستقیماً با تکثیر{1}}واسطه ویروس تداخل داشته باشد. پس از ورود به سیتوپلاسم میزبان از طریق انتشار غیرفعال همراه با پروتئین های ناقل نوکلئوزیدی بر روی غشای سلولی، انگاگلیفلوزین بلافاصله تحت اصلاح فسفوریلاسیون چند مرحله ای قرار می گیرد. این فرآیند فعالسازی به طور کامل به نوکلئوزید کینازها و فسفوکینازهای درونزا انسان وابسته است، مستقل از پروتئینهای کمکی مرتبط با ویروسها که توسط ویروسها کدگذاری میشوند.
این خاصیت انگاگلیفلوزین را قادر میسازد تا با ریزمحیط داخل سلولی سلولهای آلوده به همه ویروسهای RNA سازگار شود و پایه مهمی برای نمایه ضدویروسی طیف وسیع- آن را تشکیل میدهد. ابتدا تیمیدین کیناز میزبان و یوریدین کیناز، مونوفسفوریلاسیون اولیه انگاگلیدین فلوزینی را کاتالیز میکنند. مونوفسفات (NHC{3}}MP)، فعال سازی مولکولی اولیه را انجام می دهد. کاتالیز مداوم بعدی توسط فسفوترانسفرازهای سیتوپلاسمی، NHC{5}}MP را به طور متوالی به ماده میانی دی فسفات (NHC{6}}DP) تبدیل میکند و در نهایت N4{7}}هیدروکسی سیتیدین تری فسفات (NHC{8}}) از نظر بیولوژیکی فعال تولید میکند.
NHC{0}}TP دارای ترکیب فضایی بسیار همولوگ با سیتیدین تری فسفات انسانی درون زا است، با ابعاد مولکولی، توزیع بار و ویژگی های اتصال به بستر که به خوبی با محل فعال RNA پلیمراز وابسته به ویروس-همبسته- (RdRp) مطابقت دارد.
میتوان آن را بهطور دقیق توسط RdRp ویروسهای RNA مختلف شناسایی و ضبط کرد و بهعنوان یک سوبسترا نابجا در رشتههای RNA مرتبط با ویروس{0}}در حال تولد گنجانید. به ویژه، NHC-TP میل بسیار کم به DNA پلیمرازهای سلولی میزبان و پلیمرازهای RNA متعارف و مشارکت مجدد ژنومی انسانی دارد.
این به طور خاص سیستمهای تکثیر RNA مرتبط{0}}ویروس را هدف قرار میدهد، که اساساً از سمیت سلولی و اختلال در میزبانی هموستاز متابولیک جلوگیری میکند و یک پایه ایمن برای کاربردهای دارویی ایجاد میکند.
مکانیسم ادغام RNA مرتبط با ویروس- و جهش زایی عدم تطابق
در طول طویل شدن رشتههای RNA که توسط ویروس کاتالیز میشوند-RdRp مرتبط، NHC فعال شده-TP بهطور تصادفی در ویروس جدید سنتز شده-RNA ژنومی مرتبط ادغام میشود و پایههای متعارف{3}}قوانین جفتگیری و شروع ناهماهنگی ژنهای ژنی{4} را ایجاد میکند.
گروه هیدروکسیل در موقعیت 4-حلقه پیریمیدین انگاگلیفلوزین به عنوان بخش عملکردی هسته آن عمل میکند و باعث توتومریزاسیون پویا کتو-انول میشود و به مولکول ویژگیهای تقلید باز دوگانه را میبخشد: کتو توتومر از ویژگیهای طبیعی با سیتیدین و فرم سیتیدین خاص تقلید میکند. توتومر انول از یوریدین تقلید می کند و به طور پایدار به آدنین متصل می شود.
این ویژگی منحصربهفرد توتومر، انگاگلیفلوزین جاسازیشده در رشتههای RNA مرتبط با ویروس را تبدیل به یک کانون جهشزا برای تکثیر ژنوم میکند و به طور مداوم باعث ایجاد اختلالات پایه-در طول تکثیر و عبور ویروس{2}} مرتبط با آن میشود.
در دور اول تکثیر{0}واسطهای ویروس، انگاگلیفلوزین بهطور تصادفی جایگزین سیتیدین در رشتههای RNA میشود، بدون اینکه مستقیماً طولانی شدن RNA خاتمه یابد، که منجر به تجمع پنهان جهشها میشود. در دور دوم و بعدی تکثیر، الگوهای RNA حاوی انگاگلیفلوزین عدم تطابق را حفظ میکنند، القای ادغام نابجای آدنین و گوانین در ژنومهای نتاج و ایجاد جهشهای انتقالی فراوان دو جهته C→U و G→A. ژنهای پروتئین ساختاری، ژنهای رپلیکاز، ژنهای تنظیمکننده و سایر مناطق به جای محدود به قطعات عملکردی منفرد.
این به طور جامع یکپارچگی کدگذاری و ثبات ژنتیکی -ژنومهای مرتبط با ویروس را مختل میکند و اساساً تکثیر طبیعی مرتبط با ویروس{1}}را مختل میکند. انگاگلیفلوزین در مقایسه با داروهایی که جهشهای منفرد-را ایجاد میکنند، تراکم جهش بالاتر و پوشش وسیعتری ایجاد میکند. ویروسها نمیتوانند نقصهای ژنومی را از طریق ترمیم ژن موضعی جبران کنند، که منجر به تداخل جهشزای کاملتر میشود.
اثر فاجعه خطای ویروسی
ژنوم-جهشهای تصادفی گسترده ناشی از انگاگلیفلوزین به طور مداوم در طول انتقال ویروس سریال-مجموعه میشوند.
هنگامی که بار جهش از آستانه تحمل خطای ژنوم مرتبط با ویروس- فراتر رفت، فاجعه خطای کلاسیک{1}}ویروس{1}}راهاندازی میشود و در نهایت ظرفیت تکثیر مرتبط{2} ویروس را از بین میبرد. ویروسهای RNA عموماً دارای ژنوم فشرده، سیستمهای تکثیر بینظمی و کمکثیر هستند. RdRp آنها فاقد فعالیت تصحیح اگزونوکلئاز 3'-5 است و نمی تواند عدم تطابق پایه ناشی از آن را شناسایی یا اصلاح کند.N(4) -هیدروکسی سیتیدین، که منجر به جهش های گسترده de novo در هر چرخه تکرار می شود.
با ادامه عبور، بار جهشی ژنومهای مرتبط{0}}ویروس بهطور تصاعدی با برهمنهی مداوم جهشهای بیمعنا، بیمعنا و تغییر چارچوب افزایش مییابد و به تدریج عملکرد و یکپارچگی ژنومی را از بین میبرد.
هنگامی که تجمع جهش به آستانه بحرانی می رسد، عملکردهای حیاتی مرتبط با ویروس اصلی به طور کامل حذف می شوند. از یک طرف، پروتئینهای عملکردی کلیدی که توسط ویروسها رمزگذاری شدهاند (RdRp، هلیکاز، کوفاکتورهای همانندسازی، و غیره) به دلیل جهشها دچار اختلال در توالی اسیدهای آمینه و تاخوردگی غیرعادی میشوند، فعالیت کاتالیزوری را برای تکثیر ژنوم ویروس{3}}از دست میدهند و نتاج ویروس{4}}اسید سنتز را مسدود میکنند. از سوی دیگر، آسیب ساختاری به پروتئینهای پوششی مرتبط با ویروس و پروتئینهای نوکلئوکپسید از تجمع ذرات مرتبط با ویروس، جوانهزنی و بلوغ جلوگیری میکند و مقادیر زیادی از ذرات ویروس معیوب را تولید میکند که فاقد قابلیت عفونی و همانندسازی هستند.
این ویریون های معیوب نمی توانند سلول های میزبان جدید را آلوده کنند. در همین حال، آنها اپی توپ های آنتی ژنی مرتبط{0}}ویروس محافظت شده را در معرض دید قرار می دهند و به راحتی توسط ماکروفاژها و لنفوسیت های میزبان شناسایی و حذف می شوند. علاوه بر این، جهشهای{2}}بار{3} گسترده ژنومی، مسیرهای تکامل تطبیقی و انتخاب مقاومت ویروسها را کاملاً مسدود میکنند و از ظهور مقاومت دارویی از طریق جهشهای مرتبط با-ویروس نقطهای-تکنقطهای جلوگیری میکنند. این به محدودیت برجسته مقاومت مکرر مرتبط با داروهای ضد ویروسی هدفمند مرسوم میپردازد و سرکوب و پاکسازی کامل ویروسها را ممکن میسازد.
مکانیسم زیربنای فعالیت ضد ویروسی گسترده-
فعالیت ضد ویروسی وسیع الطیف انگاگلیفلوزین از مکانیسم منحصربهفرد مهار جهشزایی ژنوم جهانی آن سرچشمه میگیرد، که با داروهای سنتی که پروتئینهای مرتبط با ویروس را هدف قرار میدهند متفاوت است. در برابر اکثر ویروسهای RNA تک رشتهای مثبت، آلفاویروسها، ویروسهای آلفاویروس، ویروسهای RNA بالا، ویروسهای RNA بالا و ویروسهای بونییازا موثر است- ویروس ها. تکثیر همه ویروس های RNA به تکثیر ژنوم مرتبط با RdRp-ویروس واسطه- وابسته است و مکانیسم های اصلاح و ترمیم پایه را ندارد. این ویژگی مشترک یک هدف ضد ویروسی جهانی برای انگاگلیفلوزین ایجاد میکند، که کارایی طیف وسیع-بدون تغییر مکانیسم را برای ویروسهای مختلف ممکن میسازد.
برای کروناویروسها از جمله SARS-CoV-2 و MERS-CoV، انگاگلیفلوزین بهطور مؤثری گونههای{5} وحشی و همچنین گونههایی مانند دلتا و Omicron را مهار میکند. حتی اگر جهشهای پروتئینی سنبله واسطه گریز ایمنی مرتبط با ویروس باشد، دستگاه تکثیر هسته بدون تغییر باقی میماند و نمیتواند از جهشزایی ژنومی ناشی از NHC فرار کند. انگاگلیفلوزین همچنین تکثیر و انتقال ویروسهای RNA پرخطر مانند ویروس آنفولانزای A، ویروس چیکونگونیا و ویروس آنسفالیت اسب ونزوئلا را از طریق جهشهای ژنومی تجمعی سرکوب میکند.
فرآیندهای فعالسازی و عملکردی آن بهطور انتخابی تکثیر RNA مرتبط با ویروس{0}} را بدون تداخل با تکثیر DNA میزبان، رونویسی ژن و سنتز طبیعی پروتئین هدف قرار میدهد و حداقل سمیت را به بافتهای میزبان سالم میدهد. در طول عفونت مرتبط با ویروس، انگاگلیفلوزین به سرعت بار ویروسی را کاهش میدهد-در داخل بدن، آسیب سیتولیتیک ناشی از ویروسها را کاهش میدهد، ویروس را سرکوب میکند{4}}پاسخ التهابی بیش از حد و آپوپتوز را تحریک میکند و زمان کافی برای فعالسازی ایمنی ذاتی و سازگاری ویروس فراهم میکند. این اثر هم افزایی بین مهار دارویی و پاکسازی ایمنی به طور قابل توجهی نتایج مداخله ضد ویروسی را بهبود می بخشد.
در حال حاضر، مسیر مصنوعی اصلی برای محصول از یوریدین ارزان قیمت به عنوان ماده اولیه از طریق یک واکنش اصلاحی کلاسیک چهار-مرحلهای، دارای گردش کار ساده و خلوص محصول بالا استفاده میکند.
فرآیندهای اصلی شامل محافظت از هیدروکسیل، فعال سازی محل C4 روی حلقه پیریمیدین، جایگزینی هسته دوست توسط هیدروکسیل آمین و محافظت اسیدی است.
معرف های سیلیل از گروه های ریبوسیل هیدروکسیل محافظت می کنند تا از واکنش های جانبی جلوگیری کنند. سولفونیلاسیون سایت هدف را برای معرفی گروه های هیدروکسی آمینو فعال می کند. حفاظت بعدی، همراه با تبلور مجدد و خالص سازی کروماتوگرافی ستونی، محصول نهایی را فراهم می کند.
این فرآیند مصنوعی در شرایط ملایم با انتخاب منطقه ای قوی و بازدهی پایدار ادامه می یابد. خلوص محصولات نهایی می تواند بیش از 98٪ باشد، مناسب برای آماده سازی آزمایشگاهی و تولید صنعتی در مقیاس کوچک-.
مراجع
- BenchChem. یک راهنمای فنی دقیق برای -D-N4-هیدروکسی سیتیدین (EIDD-1931)[R/OL].
- Urakova N، و همکاران. -d-N4-هیدروکسی سیتیدین یک ترکیب قوی ضد آلفاویروس است که سطح بالایی از جهشها را در ژنوم ویروسی [J] ایجاد میکند. مجله ویروس شناسی، 2018، 92(24):e01651-17.
- InvivoChem. مشخصات فنی و فعالیت دارویی EIDD-1931 ( -d-N4-hydroxycytidine; NHC)[EB/OL].
- PMC. مکانیسم مولنوپیراویر-القای SARS-جهش زایی CoV-2[J]. 2021، 15(10):e0078921.
تگ های محبوب: n(4)-هیدروکسی سیتیدین، تامین کنندگان، تولیدکنندگان، کارخانه، عمده فروشی، خرید، قیمت، عمده، برای فروش