استات لپرولینیک پپتید مصنوعی نه با فرمول مولکولی C59H84N16O12 ، CAS 74381 - 53- 6 و وزن مولکولی 1209.40. با توجه به آبگریز بودن ، حساسیت به تخریب آنزیم و حساسیت به pH ، دارای اشکالاتی از قبیل فراهمی زیستی کم و نیمه بیولوژیکی کوتاه- زندگی است که نیاز به تجویز مکرر و طولانی {10} دارد. این یک داروی تومور ضد- {{12 {{{} و یک آنالوگ مصنوعی نه پپتید هورمون آزاد کننده گنادوتروپین (LHRH) است. مکانیسم ضد تومور آن مهار تولید و آزاد سازی گنادوتروپین ها توسط غده هیپوفیز است ، و بیشتر پاسخ تخمدان ها و بیضه ها به گنادوتروپین ها را مهار می کند و از این طریق تولید استرادیول و تستوسترون را کاهش می دهد. اسید استیک لوپرولین یک آنتاگونیست LHRH بسیار فعال است و فعالیت های هورمون لوتئین کننده (LH) تقریباً 100 برابر LHRH است. اثر مهاری آن بر عملکرد سیستم غدد جنسی هیپوفیز نیز از LHRH قوی تر است.
فرم محصول ما
|
کلاه های بطری سفارشی و چوب پنبه:
|
|
|
فرمول شیمیایی |
C61H88N16O14 |
|
توده دقیق |
1269 |
|
وزن مولکولی |
1269 |
|
m/z |
1269 (100.0%), 1270 (66.0%), 1271 (21.0%), 1210 (5.9%), 1212 (4.1%), 1211 (3.8%), 1211 (2.5%), 1212 (1.6%), 1212 (1.2%) |
|
تجزیه و تحلیل ابتدایی |
C, 57.71; H, 6.99; N, 17.65; O, 15.64 |
سرطان پروستات شایع ترین تومور در سیستم تناسلی مردان است. در حال حاضر ، روشهای اصلی برای درمان سرطان پروستات شامل رادیوتراپی ، شیمی درمانی و درمان محاصره آندروژن است. درمان محاصره هورمون مردانه پایه و اساس درمان سرطان پروستات است.استات لپرولینمی توان از طریق کاستراسیون جراحی یا از طریق استروژن ، ضد آندروژن و/یا گنادوتروپین - آزادسازی آنالوگ های هورمون انجام داد. در دهه 1970 ، Schally LHRH- A برای کاستراسیون مواد مخدر ، کاهش سطح تستوسترون در بدن سنتز کرد و برای این دستاورد جایزه نوبل را دریافت کرد. شلی دریافت که گیرنده های LHRH و بیان ژن گیرنده در سلولهای سرطانی پروستات بیشتر است ، و معتقدند LHRH {5} A ممکن است اثر مهاری مستقیم بر سرطان داشته باشد.
2. LA برای درمان آندومتریوز استفاده می شود
آندومتریوز یک بیماری ژنتیکی خوش خیم شایع است. مطالعات بالینی مشاهده کرده است که در فرایند فعلی درمان دارویی ، ضایعات به طور موقت یا جزئی رکود می کنند ، اما همیشه فعالیت متابولیکی و پتانسیل رشد مجدد دارند. بنابراین ، هدف از درمان دارویی برای آندومتریوز باید کاهش علائم درد ، بهبود باروری و تأخیر در عود علائم باشد.
LA به دلیل میل شدید آن به گیرنده های GNHR هیپوفیز و حساسیت کم به تخریب پپتیداز برای آندومتریوز استفاده می شود. استفاده کوتاه مدت ترشح هیپوفیز گنادوتروپین ها را تحریک می کند و باعث افزایش گذرا در هورمون فولیکول (FSH) ، هورمون لوتئین کننده (LH) و استرادیول (E2) می شود. با این حال ، طولانی {3} term استفاده مداوم از گیرنده های هیپوفیز GnRH را کاهش می دهد و منجر به کاهش سطح FSH و LH می شود ، در نهایت باعث ایجاد یک استروژن کم در بدن می شود و باعث انحطاط آندومتر و آتروفی می شود و علائم را تسکین می دهد.
بلوغ مرکزی مرکزی با فعال شدن زودرس محور غده هیپوفیز هیپوتالاموس و ترشح پالس های LHRH ایجاد می شود. LA با مهار عمل غده هیپوفیز ، ترشح هورمونهای جنسی را کاهش می دهد. پس از تزریق ، می تواند باعث افزایش زودگذر هورمون لوتئین کننده (LH) و هورمون تحریک کننده فولیکول (FSH) در کوتاه مدت شود و بعداً منجر به کاهش حساسیت هیپوفیز شود و در نتیجه کاهش مربوط به LH و FSH ایجاد شود. توصیه های بالینی برای دوز کم- کوتاه - استفاده اصطلاح {5} مواردی از بلوغ زودرس در دختران با تجویز خوراکی استات مدروکسی پروژسترون و تزریق زیر جلدی LA درمان شد. نتایج نشان می دهد که LA در مهار گنادوتروپین های هیپوفیز و ترشح گنادوتروپین ، کنترل رشد ویژگی های جنسی و تأخیر در سن استخوان ، نسبت به مدروکسی پروژسترون استات مؤثرتر است.
4 از LA برای درمان فیبروم های رحمی استفاده می شود
گیرنده های LHRH در پستان ، تخمدان و آندومتر یافت شده است و اعتقاد بر این است که LHRH {{0} A ممکن است اثر مهاری مستقیم بر سرطان داشته باشد. LA ممکن است غلظت استروژن درون زا را کاهش دهد ، سنتز پروتئین را کاهش دهد ، باعث ایجاد آتروفی بافت های مرتبط شود ، منجر به غیرفعال شدن اسید نوکلئیک شود ، باعث انقباض تومور و رحمی شود ، علائم افزایش وزن ، دیسمنوره ، ناباروری و لیومیوموما و رحم را کاهش داده و باعث کاهش خونریزی بزرگ دهانی شود. ایتو و همکاران. با مقایسه زیرساخت سلولهای فیبروئید قبل و بعد از درمان با لوپرولین و دریافت که پس از درمان ، میتوکندری سلول ها به طور قابل توجهی متورم می شوند ، لیزوزوم ها افزایش می یابد ، نکروز سلولی و آپوپتوز افزایش می یابد و تعداد آنها کاهش می یابد. تعداد میوفیبیل های موجود در سیتوپلاسم در مقایسه با قبل از درمان به طور قابل توجهی کاهش یافته و حجم فیبروئید کاهش یافته است. از نظر بالینی ، این ماده به طور عمده برای درمان قبل از عمل استفاده می شود ، که می تواند حجم تومور را کاهش دهد ، علائم کم خونی و قاعدگی بیش از حد را از بین ببرد و درمان جراحی را تسهیل کند.
در این مطالعه ، LA به عنوان یک درمان کمکی برای بیماران مبتلا به سرطان پستان یائسگی با گیرنده هورمون و غدد لنفاوی دو برابر استفاده شد. نتایج نشان داد که درمان کمکی زنان قبل از یائسگی با گیرنده مثبت به مدت 3 ماه با LA Paitious- عامل انتشار همان کارآیی رژیم CMF (سیکلوفسفامید ، متوترکسات ، 5 {6} fluorouracil) را داشت. بنابراین ، LA 3 ماهه پایدار LA می تواند به عنوان یک شیمی درمانی جایگزین با عوارض جانبی کمتری عمل کند.
6. LA برای درمان زوال عقل سالخورده استفاده می شود
در دهمین سمپوزیوم بین المللی بیماری آلزایمر ، گزارش شده است که لوپرولین و ایمونوتراپی ممکن است علائم بیماران آلزایمر را بهبود بخشد. پزشکان بالینی متوجه شده اند که برخی از بیماران مرد مبتلا به بیماری آلزایمر و سرطان پروستات توانایی های شناختی خود را در هنگام استفاده از لوپرولین بهبود بخشیده اند. مطالعات اخیر نشان داده است که لوپرولین همچنین تأثیر پروتئین آمیلوئید- را در موش ها کاهش می دهد.
استات لپرولیننه هورمون پپتید مصنوعی با روشهای مختلف سنتز شیمیایی سنتز شده است. در زیر شرح مفصلی از روشهای مشترک سنتز شیمیایی آن است:
روش سنتز فاز جامد و فناوری بهینه سازی آن
FMoc Solid - روش سنتز فاز
با استفاده از اسیدهای آمینه که توسط FMOC به عنوان مواد اولیه محافظت می شود ، یک زنجیره پلی پپتید از طریق اتصال گام به گام ساخته می شود. مراحل خاص شامل فعال سازی رزین ، اتصال اسید آمینه ، محرومیت FMOC ، اتصال مکرر تا سنتز زنجیره ای کامل ، و در نهایت برش رزین و تصفیه برای به دست آوردن محصول هدف است. مزیت این روش در عملکرد ساده و شرایط واکنش خفیف آن نهفته است ، اما برای جلوگیری از تولید پپتیدهای مفقود شده ، کنترل دقیق کارایی اتصال لازم است.
Boc Solid - روش سنتز فاز
با استفاده از اسیدهای آمینه محافظت شده BOC به عنوان مواد اولیه ، ساخت زنجیره پلی پپتیدی از طریق مراحل مشابه روش FMOC حاصل می شود. تفاوت اصلی این است که استفاده از TFA برای محرومیت BOC منجر به شرایط واکنش شدیدتر اما پایداری بالاتر گروه محافظ می شود. این روش برای سنتز توالی پیچیده مناسب است ، اما باید به خوردگی TFA در تجهیزات توجه شود.
مایکروویو با کمک جامد - روش سنتز فاز
بر اساس سنتز فاز جامد - ، فناوری گرمایش مایکروویو با بهینه سازی قدرت مایکروویو (300-500W) ، دمای واکنش (35-50 درجه) و زمان واکنش (3-6 دقیقه) به طور قابل توجهی سرعت واکنش را بهبود می بخشد. داده های تجربی نشان می دهد که این روش می تواند عملکرد سنتز لوپرولین را به 81.3 ٪ افزایش دهد ، میزان واکنش را بیش از 16 بار افزایش داده و میزان اسیدهای آمینه مورد استفاده را کاهش دهد.
روش سنتز فاز مایع و استراتژی بهبود آن
CBZ Protection Liquid - روش سنتز فاز
با استفاده از اسیدهای آمینه محافظت شده CBZ به عنوان مواد اولیه ، اتصال از طریق معرفهای تراکم (مانند EDC · HCl) در حلال های آلی مانند اتیل استات حاصل می شود. این روش از مزیت سبز شدن حلال برخوردار است ، اما باید مشکل تصفیه میانی را حل کند. استراتژی بهبود شامل استفاده از یک راکتور جریان مداوم برای افزایش راندمان انتقال جرم و افزایش عملکرد به بیش از 75 ٪ است.
Boc Protection Liquid - روش سنتز فاز
اسیدهای آمینه محافظت شده توسط BOC در حلال های قطبی قوی مانند DMF سنتز شدند و بستن قطعه از طریق محرومیت TFA حاصل شد. این روش برای سنتز کوتاه پپتید مناسب است ، اما باید به مسئله باقیمانده TFA بپردازد. برنامه بهینه سازی شامل استفاده از رزین تبادل یونی برای حذف TFA است که منجر به خلوص محصول بیش از 99.5 ٪ می شود.
فناوری اتصال تکه تکه
زنجیره پلی پپتید را به قطعات اسید آمینه 3- 5 تقسیم کرده و آنها را به طور جداگانه سنتز کنید ، سپس آنها را از طریق فناوری اتصال فاز 3- وصل کنید. به عنوان مثال ، ابتدا قطعات تتراپپتید ترمینال N - ترمینال و قطعات پنتاپپتید C- ترمینال را سنتز کرده و از طریق پیوندهای Thioester به اتصال کارآمد می رسند. این روش می تواند خطاهای تجمعی را کاهش داده و عملکرد کل را به 65 ٪ افزایش دهد.
روش سنتز قطعه مایع جامد و کاربرد نوآورانه آن
آماده سازی قطعه فاز جامد
قطعات پنتاپپتید ترمینال C - با استفاده از رزین CTC به عنوان یک استراتژی حامل و محافظت از BOC سنتز شدند. پارامترهای کلیدی عبارتند از: درجه تعویض رزین 0.5-1.0mol/g ، دوز معرف تراکم HBTU از 1.2 معادل و زمان واکنش 4 ساعت. این آزمایش نشان می دهد که در شرایط بهینه شده ، خلوص قطعه می تواند به 98.2 ٪ برسد.
سنتز قطعه فاز مایع
با استفاده از اسیدهای آمینه محافظت شده FMOC به عنوان مواد اولیه ، قطعات تتراپپتید ترمینال N - در حلال های مخلوط DMF/NMP سنتز شدند. این نوآوری در استفاده از فناوری تراکم کمک شده مایکروویو- است که زمان واکنش را از 6 ساعت سنتی به 40 دقیقه کاهش می دهد و عملکرد را به 89 ٪ افزایش می دهد.
اتصال و تصفیه قطعه
قطعه فاز جامد - را با قطعه فاز مایع {{1} در سیستم Pybop/HOBT وصل کنید و محصول هدف را توسط HPLC پاک کنید. پارامترهای کلیدی عبارتند از: واکنش pH 7.5-8.0 ، دما 25 درجه و زمان واکنش 2 ساعت. این روش خلوص پپتید خام را از 45 ٪ به 78 ٪ افزایش داد و خلوص محصول نهایی به 99.8 ٪ رسید.
فناوری سنتز ویژه برای آماده سازی میکروسفر
روش لوسیون آب روغن آب
حل کردناستات لپرولیندر یک محلول دیکلرومتان PLGA برای تشکیل یک فاز آبی داخلی ، و سپس در یک محلول آبی PVA پراکنده می شود تا یک امولسیون پیچیده ایجاد شود. با کنترل سرعت همزن (800-1200 دور در دقیقه) و درجه حرارت (25 درجه) ، میکروسفرها با اندازه ذرات 50-150 میکرومتر می توانند تهیه شوند. این روش دارای ظرفیت بارگذاری دارو 15 ٪ و میزان انتشار پشت سر هم کمتر از 10 ٪ است.
خشک کردن اسپری
محلول دارویی و پلیمر از طریق یک برج خشک کن اسپری اتمیزه شده و به سرعت در یک جریان گاز گرم تقویت می شود تا میکروسفرها تشکیل شود. پارامترهای کلیدی عبارتند از: دمای هوای ورودی 60-80 درجه ، فشار اتمیزاسیون 0.2-0.5MPa و میزان خوراک 5-10 میلی لیتر در دقیقه. این روش می تواند میکروسفرها را با اندازه ذرات 10-50 میکرومتر و پایداری بارگذاری دارو از 5 ± آماده کند.
جدایی فاز
با افزودن غیر حلالها (مانند روغن سیلیکون) به محلول پلیمری برای القاء جداسازی فاز ، این دارو در میکروسفرها محصور می شود. این نوآوری در استفاده از فناوری خنک کننده شیب (از 4 درجه به -20 درجه) نهفته است ، که تخلخل سطح میکروسفرها را به زیر 5 ٪ کاهش می دهد و اثر انتشار پشت سر هم را به میزان قابل توجهی کاهش می دهد.
تگ های محبوب: Leuprorelin Acetate CAS 74381-53-6 ، تأمین کنندگان ، تولید کنندگان ، کارخانه ، عمده فروشی ، خرید ، قیمت ، فله ، برای فروش