Cilengitide CAS 188968-51-6

سیلنژیتید، شماره CAS 188968-51-6، فرمول مولکولی C27H40N8O7، وزن مولکولی متوسط ​​588.66. این یک پودر سفید تا بژ با حلالیت خوب در آب است که می تواند تا 10 میلی گرم در میلی لیتر حل شود. علاوه بر این، حلالیت آن در DMSO نیز بالا است و به بیشتر یا مساوی 29.43 میلی گرم در میلی لیتر می رسد. این نتایج نشان می دهد که silengeptide حلالیت خوبی دارد که برای کاربرد آن در فرمولاسیون های دارویی مفید است. مقدار چگالی پیش‌بینی‌شده 0.1 ± 1.41 گرم بر سانتی‌متر مربع، نقطه ایزوالکتریک (PI) 6.34 است و بار خالص در pH{14}} 0.02- است. ضریب اسیدیته پیش بینی شده (pKa) 0.10 ± 4.01 است. ضریب اسیدیته یک پارامتر مهم است که اسیدیته و قلیائیت یک ماده را توصیف می کند و توانایی آن را برای تفکیک یون های هیدروژن در محلول منعکس می کند. مقدار pKa نشان می دهد که در شرایط خنثی یا قلیایی نسبتاً پایدار است، در حالی که ممکن است در شرایط اسیدی مستعد تجزیه یا تجزیه باشد. به عنوان مثال، این یک پنتاپپتید حلقوی با ساختار و ترکیب فضایی خاص است. این ساختار و ترکیب فضایی تأثیر قابل توجهی بر اتصال و فعالیت بیولوژیکی سیلنژپتید به اینتگرین دارد. متعلق به مهارکننده های اینتگرین است. اینتگرین یک گیرنده سطح سلولی است که در فرآیندهای مختلف اختلال در تنظیم سلول های تومور، از جمله رشد، بقا، و نفوذ تومور، و همچنین رگزایی تومور شرکت می کند. سیلونگلوتید با مسدود کردن اتصال اینتگرین به ماتریکس خارج سلولی، اثرات ضد توموری را اعمال می کند و فرآیندهای سیگنال دهی با واسطه اینتگرین را مهار می کند.

سیلنژیتیدیک داروی انتقال دهنده عصبی و پپتیدی مهم با اثرات فارماکولوژیک گسترده و چشم انداز کاربرد است. به عنوان یک مهارکننده اینتگرین، سیلنگپتید عمدتاً فرآیندهای سیگنال دهی سلولی را با اتصال به گیرنده های اینتگرین تنظیم می کند و در نتیجه اثرات دارویی مختلفی را اعمال می کند.

1. اثر مهاری اینتگرین

به عنوان یک آنتاگونیست قوی اینتگرین، می تواند به طور خاص اینتگرین ها را روی سطح پروتئین های V3 و V5 سلول های تومور مورد هدف قرار دهد. اینتگرین یک گیرنده سطح سلولی است که در فرآیندهای مختلف اختلال در تنظیم سلول های تومور، از جمله رشد تومور، بقا، نفوذ و رگ زایی تومور شرکت می کند. سیلونگلوتید با اتصال به گیرنده های اینتگرین، تعامل بین اینتگرین و ماتریکس خارج سلولی را مسدود می کند و در نتیجه فرآیندهای سیگنال دهی با واسطه اینتگرین را مهار می کند. این اثر مهاری می‌تواند از تکثیر، مهاجرت و تهاجم سلول‌های تومور جلوگیری کند، آپوپتوز سلول‌های اندوتلیال را القا کند و در نتیجه اثرات ضد توموری داشته باشد.

2. اثر ضد تومور

اثر ضد تومور یکی از اصلی ترین اثرات فارماکولوژیک آن است. در مدل‌های حیوانی و آزمایش‌های بالینی، پتانسیل درمانی برای تومورهای مختلف از جمله گلیوبلاستوما، ملانوم، سرطان ریه و غیره را نشان داده است. با مهار سیگنال‌دهی با واسطه اینتگرین، مسیرهای رشد و بقای سلول‌های تومور مسدود می‌شود و در نتیجه رشد و گسترش تومور را مهار می‌کند. علاوه بر این، می تواند مزایای درمانی مرتبط با داروهای سیتوتوکسیک را افزایش دهد و اثر کشتن سلول های تومور را بهبود بخشد.

3. تاثیر بر رگزایی

اینتگرین ها نقش مهمی در فرآیند رگزایی دارند. با مهار اینتگرین V 3 و V فعالیت 5 می تواند از تکثیر و مهاجرت سلول های اندوتلیال جلوگیری کند و در نتیجه رگزایی تومور را مهار کند. این اثر بازدارنده می‌تواند جریان خون سلول‌های تومور را مسدود کند و رشد و گسترش تومور را بیشتر مهار کند.

4. اثر سیستم ایمنی

همچنین دارای اثر تعدیل کننده ایمنی است. با اتصال به گیرنده های اینتگرین، می تواند بر فعال شدن و عملکرد سلول های ایمنی تأثیر بگذارد و در نتیجه پاسخ ایمنی بدن را تنظیم کند. این اثر تنظیم کننده ایمنی می تواند ایمنی ضد تومور بدن را افزایش دهد و اثربخشی درمان را بهبود بخشد.

5. سایر اثرات فارماکولوژیک

علاوه بر اثرات ذکر شده، اثرات فارماکولوژیک دیگری نیز دارد. به عنوان مثال، می تواند فرآیندهای چسبندگی سلولی، مهاجرت و تهاجم را تحت تاثیر قرار دهد و در نتیجه متاستاز و گسترش سلول های تومور را مهار کند. علاوه بر این، می تواند بر متابولیسم و ​​آپوپتوز سلول ها نیز تأثیر بگذارد و در نتیجه اثرات درمانی مختلفی را اعمال کند.

به طور کلی، خواص دارویی آن عمدتاً در اثر مهاری اینتگرین، اثر ضد تومور، تأثیر بر رگزایی، اثر تعدیل‌کننده ایمنی، و سایر اثرات دارویی منعکس می‌شود. این اثرات سیلدنافیل را به دارویی با چشم انداز کاربرد گسترده تبدیل می کند. با این حال، تحقیقات و کاوش های بیشتری در مورد مکانیسم های دارویی آن برای به دست آوردن درک عمیق تر از اثرات درمانی و ایمنی آن در بیماری های مختلف مورد نیاز است.

سیلنژیتیدیک پنتاپپتید حلقوی با ساختار فضایی و فعالیت بیولوژیکی خاص است. سنتز آزمایشگاهی سیلدنافیل معمولاً شامل مراحل متعددی از جمله سنتز زنجیره پپتیدی، چرخه‌سازی و خالص‌سازی است.

1. سنتز زنجیره های پپتیدی

• مرحله 1: از فعال شدن اسیدهای آمینه محافظت کنید

ابتدا لازم است گروه های محافظ مناسب برای محافظت از اسیدهای آمینه مورد نیاز انتخاب شوند تا از واکنش های غیرضروری در طول سنتز زنجیره پپتیدی جلوگیری شود. متعاقباً، اسیدهای آمینه محافظت‌شده با معرف‌های فعال‌سازی (مانند N-هیدروکسی سوکسینیمید استر) واکنش داده می‌شوند تا واسطه‌های فعال‌سازی اسید آمینه مربوطه را تولید کنند.

مثالی از معادله شیمیایی:

R-AA-OH+NHS → R{3}}AA-O-NSU

در میان آنها، R نشان دهنده زنجیره جانبی اسیدهای آمینه، AA نشان دهنده اسیدهای آمینه، و NHS N-هیدروکسی سوکسینیمید است.

• مرحله 2: تشکیل پیوندهای پپتیدی

واسطه اسید آمینه فعال شده را با اسید آمینه بعدی (یا شکل فعال شده آن) واکنش دهید تا یک پیوند پپتیدی تشکیل شود. این مرحله معمولاً در حضور حلال ها و کاتالیزورهای مناسب (مانند بازها) انجام می شود.

مثالی از معادله شیمیایی:

R₁-AA₁-O-NSU+R₂-AA₂-OH → R₁-AA₁-CO-NH-R₂-AA₂-اوه

در میان آنها، R1 و R2 نشان دهنده زنجیره های جانبی دو اسید آمینه مجاور هستند، در حالی که AA1 و AA2 نشان دهنده دو اسید آمینه مجاور هستند.

• مرحله 3: به تدریج زنجیره پپتیدی را گسترش دهید

مرحله 2 را تکرار کنید و به تدریج اسیدهای آمینه مورد نیاز را به زنجیره پپتیدی متصل کنید تا یک زنجیره پپتیدی خطی کامل سنتز شود. هر مرحله نیاز به اطمینان از واکنش کامل و حذف اسیدهای آمینه واکنش نداده و محصولات جانبی دارد.

2. چرخه سازی زنجیره های پپتیدی

• مرحله 4: روش چرخه سازی مناسب را انتخاب کنید

سیلونگلوتید یک پنتاپپتید حلقوی است، بنابراین باید یک حلقه در هر دو انتهای زنجیره پپتیدی تشکیل دهد. روش های متداول چرخه سازی شامل آسیلاسیون درون مولکولی، روش تیواستر و غیره است که انتخاب روش به توالی خاص زنجیره پپتیدی و ساختار حلقه مورد نظر بستگی دارد.

• مرحله 5: واکنش چرخه ای

زنجیره پپتیدی خطی را در شرایط مناسب (مانند دما، pH، حلال و غیره) قرار دهید تا تحت واکنش چرخه‌سازی قرار گیرد. این مرحله معمولاً برای اطمینان از چرخه شدن کامل، زمان بیشتری طول می کشد.

مثالی از معادله شیمیایی (با استفاده از اسیلاسیون درون مولکولی به عنوان مثال):

R₁-AA₁-CO-NH-R₂-AA₂-CO-NH-NH-R₃-AA₃-CO-NH-R₄-R₄-AA₄-CO-NH-R₅-AA₅-اوه →

R₁-AA₁-CO-NH-R₂-AA₂-CO-NH-R₃-AA₃-CO-NH-R₄-R₄-AA₄-CO-NH-R₅-AA₅-CO-NH-R₁

3. تطهیر و شناسایی

• مرحله 6: تصفیه

مواد خام واکنش نداده، محصولات جانبی و سایر ناخالصی‌ها با روش‌های تصفیه مناسب (مانند کروماتوگرافی مایع با کارایی بالا، فیلتراسیون ژل و غیره) حذف می‌شوند تا سیلنگیتید با خلوص بالا به دست آید.

• مرحله 7: شناسایی

از روش های متعدد (مانند طیف سنجی جرمی، رزونانس مغناطیسی هسته ای و غیره) برای شناسایی محصول خالص شده و اطمینان از مطابقت ساختار و خلوص آن با الزامات استفاده کنید.

سیلنژیتید(EMD 121974) یک مهارکننده اینتگرین پنتا پپتیدی حلقوی است که توسط Merck KGaA در آلمان ساخته شده است که عمدتاً برای مهار رگزایی تومور و درمان سرطان استفاده می شود. کشف آن از تحقیقات عمیق-روی اینتگرین مولکول چسبندگی سلولی، به ویژه نقش اینتگرین های v 3 و v 5 در رشد و متاستاز تومور ناشی می شود. اینتگرین ها دسته مهمی از گیرنده های سطح سلولی هستند که واسطه برهمکنش بین سلول ها و ماتریکس خارج سلولی (ECM) هستند و بر مهاجرت، تکثیر و بقا سلولی تأثیر می گذارند. در سال 1986، دانشمندانی مانند ریچارد هاینز و ارکی روسلاتی برای اولین بار به طور سیستماتیک خانواده اینتگرین را توصیف کردند و دریافتند که آنها نقش مهمی در تهاجم و متاستاز تومور دارند. در دهه 1990، تحقیقات نشان داد که اینتگرین های v 3 و v 5 در سلول های اندوتلیال عروقی بسیار بیان می شوند و نقش کلیدی در رگ زایی تومور ایفا می کنند. تئوری «درمان ضد رگ زایی» پیشنهاد شده توسط جودا فولکمن، توسعه داروهایی را که اینتگرین ها را هدف قرار می دهند بیشتر ترویج می کند، زیرا مهار این گیرنده ها ممکن است جریان خون تومورها را مسدود کند و در نتیجه رشد آنها را مهار کند. اینتگرین ها با شناسایی توالی آرژنین گلیسین آسپارتات (RGD) به پروتئین های ECM مانند فیبرونکتین و فیبرونکتین متصل می شوند. بنابراین، دانشمندان شروع به طراحی مولکول‌های کوچک یا مهارکننده‌های پپتید حاوی توالی‌های RGD کردند تا به‌طور رقابتی عملکرد اینتگرین را مسدود کنند. در سال 1994، دانشمندان مؤسسه ماکس پلانک در آلمان با Merck برای توسعه یک سری از مهارکننده‌های اینتگرین با میل ترکیبی بالا بر اساس پپتیدهای RGD حلقوی همکاری کردند. آنها از طریق بهینه سازی ساختاری دریافتند که ترکیب دایره ای می تواند ثبات و توانایی اتصال پپتیدها را افزایش دهد. در میان مولکول‌های کاندید متعدد، Cilengitide (در ابتدا با نام EMD 121974) به دلیل گزینش پذیری بالا نسبت به اینتگرین‌های v3 و v5 و خواص فارماکوکینتیک عالی برجسته است. ساختار شیمیایی آن یک پنتاپپتید حلقوی (c (RGDef (N-Me) V)) است که ثبات متابولیک را از طریق اصلاح متیلاسیون بهبود می‌بخشد.

تگ های محبوب: cilengitide cas 188968-51-6، تامین کنندگان، تولید کنندگان، کارخانه، عمده فروشی، خرید، قیمت، عمده، برای فروش