سراسپنید، همچنین به عنوان شناخته شده استگورالاتید، یک تتراپپتید درون زا با فعالیت بیولوژیکی قابل توجه است که به طور گسترده در بافت ها و مایعات مختلف بدن توزیع می شود. این توسط پیش ساز تیموزین 4 توسط پرولیل الیگوپپتیداز (POP) هیدرولیز می شود. غلظت گوراتید در خون معمولاً در محدوده نانومولار است.
از نظر فارماکوکینتیک، گورالاتید به سرعت پس از تجویز داخل وریدی تجزیه می شود و نیمی از عمر آن 4 تا 5 دقیقه است. از طریق دو مکانیسم اصلی از پلاسما حذف میشود: آنزیم مبدل آنژیوتانسین (ACE){5}}هیدرولیز واسطه و فیلتراسیون گلومرولی. در این میان، هیدرولیز با واسطه ACE مسیر اصلی متابولیسم گورالاتید است.
AC-SER-ASP-LYS-PRO-OHیک تنظیم کننده فیزیولوژیکی چند منظوره است که دارای فعالیت های بیولوژیکی مختلفی است. مطالعات اولیه نشان داد که گورالاتید می تواند فعالیت سلول های بنیادی خونساز را با جلوگیری از ورود آنها به فاز S و نگه داشتن آنها در فاز G0 مهار کند. اخیراً، کشف شده است که گورالاتید میتواند توانایی کاشت مجدد اپیدرمی را{3}}افزایش دهد و در پیوندهای اپیدرمی آواسکولار آسیبدیده با ترویج رگزایی، بهبود زخم را تسریع بخشد. علاوه بر این، گورالاتید می تواند تمایز سلول های بنیادی مغز استخوان را به ماکروفاژهای تحریک شده توسط محیط رشد ماکروفاژ (MGM) مهار کند، بنابراین اثرات ضد التهابی از خود نشان می دهد.
|
درب بطری و چوب پنبه سفارشی:
|
|
 |
 |
|
فرمول شیمیایی |
C20H33N5O9 |
|
جرم دقیق |
487.23 |
|
وزن مولکولی |
487.51 |
|
m/z |
487.23 (100.0%), 488.23 (21.6%), 489.23 (2.2%), 489.23 (1.8%), 488.22 (1.8%) |
|
تجزیه و تحلیل عنصری |
C, 49.27; H, 6.82; N, 14.37; O, 29.54 |
سراسپنیدیک پپتید فعال زیستی است که توسط محققان از بدن گوریل ها استخراج شده است.
1. اثر آنتی اکسیدانی:مشخص شده است که دارای فعالیت آنتی اکسیدانی قابل توجهی است که به از بین بردن رادیکال های آزاد و کاهش آسیب استرس اکسیداتیو به سلول ها کمک می کند. این اثر آنتی اکسیدانی ممکن است به پیشگیری یا کاهش بیماری های مرتبط با استرس اکسیداتیو مانند بیماری های قلبی عروقی، سرطان و بیماری های عصبی کمک کند.
2. اثر ضد التهابی:ممکن است اثرات ضد التهابی داشته باشد و به تنظیم پاسخ سیستم ایمنی و کاهش التهاب کمک کند. این ممکن است پیامدهای مهمی برای درمان بیماری های التهابی مانند آرتریت روماتوئید، بیماری التهابی روده و آسم داشته باشد.
3. اثر تعدیل کننده ایمنی:ممکن است فعالیت سیستم ایمنی بدن را تنظیم کند و توانایی بدن را برای مقاومت در برابر عوامل بیماری زا و بیماری ها افزایش دهد. این ممکن است برای بهبود عملکرد سیستم ایمنی، پیشگیری از عفونت ها و بیماری های خودایمنی اهمیت زیادی داشته باشد.
4. اثر محرک رشد:ممکن است یک اثر تقویت کننده رشد داشته باشد، به ترویج تکثیر سلولی و ترمیم بافت، تسریع بهبود زخم و فرآیندهای ترمیم شکستگی کمک کند. این ممکن است کاربردهای بالینی بالقوه ای برای درمان تروما، بهبودی پس از عمل و بیماری های مرتبط با استخوان داشته باشد.
5. اثرات محافظت کننده عصبی:ممکن است به محافظت از سیستم عصبی در برابر آسیب و تخریب کمک کند و پیشرفت بیماری های عصبی مانند آلزایمر و پارکینسون را کاهش دهد. این ممکن است از طریق مکانیسم هایی مانند کاهش استرس اکسیداتیو، مهار آپوپتوز عصبی و ترویج بازسازی نورون ها به دست آید.
6. اثر ضد باکتریایی:ممکن است فعالیت ضد باکتریایی داشته باشد و به مهار رشد و تولید مثل باکتری ها، قارچ ها و ویروس ها کمک کند. این ممکن است برای درمان بیماری های عفونی مانند عفونت باکتریایی، عفونت قارچی و عفونت ویروسی اهمیت زیادی داشته باشد.
7. اثر ضد تومور:برخی از مطالعات اولیه نشان دادهاند که ممکن است فعالیت ضد توموری داشته باشد، که میتواند از تکثیر و متاستاز سلولهای تومور جلوگیری کند و آپوپتوز سلول تومور را القا کند. این اهداف و استراتژیهای بالقوه را برای توسعه داروهای ضد تومور جدید- فراهم میکند
در حال حاضر هیچ مقاله ای در دسترس عموم در مورد روش های بیوسنتز وجود نداردسراسپنیدبرای مرجع. به عنوان یک پپتید فعال زیستی نسبتاً جدید، روش بیوسنتز آن ممکن است به تحقیق و توسعه تجربی بیشتری برای نتیجهگیری دقیق نیاز داشته باشد.
به طور کلی، روشهای بیوسنتز پپتیدها معمولاً شامل مهندسی ژنتیک و تکنیکهای تخمیر میشوند. به طور خاص، بیوسنتز گالاکتید ممکن است شامل مراحل زیر باشد:
طراحی و شبیه سازی ژن: ابتدا باید یک توالی ژنی که حاوی رمزگذاری پپتید گوریرا باشد طراحی و سنتز شود. این توالی ژنی را می توان بر اساس توالی اسید آمینه Gorelelutide طراحی کرد که به طور معمول شامل توالی های کد کننده RNA پیام رسان (mRNA) و توالی های تنظیمی مناسب مانند پروموترها و پایان دهنده ها است. سپس، این توالی ژن را در یک وکتور بیانی مناسب برای بیان در میزبان ce کلون کنید
انتخاب میزبان: سلول های میزبان مناسب را برای بیان Goreletin انتخاب کنید. میزبان های رایج شامل اشریشیا کلی، مخمر، قارچ ها یا سلول های پستانداران است. هنگام انتخاب سلول های میزبان، عواملی مانند توانایی بیان، ویژگی های رشد و ثبات در سنتز پروتئین های هدف باید در نظر گرفته شوند.
تبدیل و بیان: یک وکتور بیانی حاوی ژن Goreletin را به سلول های میزبان وارد کنید و از تکنیک های تبدیل مناسب برای بیان آن استفاده کنید. به طور کلی، سلول های تبدیل شده رشد می کنند و پروتئین های هدف را تحت شرایط کشت مناسب بیان می کنند.
تولید تخمیر: با استفاده از فناوری تخمیر، کشت-در مقیاس وسیع و تولید سلولهای میزبان حاوی ژن Goreletin انجام میشود. این ممکن است شامل بهینه سازی ترکیب محیط کشت، شرایط کشت (مانند دما، pH، تامین اکسیژن و غیره)، زمان تخمیر و سایر پارامترها برای به دست آوردن بازده و خلوص بالا پپتید گوریرا باشد.
خالص سازی و جداسازی: با استفاده از تکنیک های تصفیه مناسب، پپتید گوریرا را از کشت تخمیر استخراج و خالص کنید. روش های متداول تصفیه عبارتند از کروماتوگرافی میل ترکیبی، کروماتوگرافی تبادل یونی، کروماتوگرافی ژل فیلتراسیون، کروماتوگرافی جریان مخالف، اولترافیلتراسیون و سایر فناوری ها.
تجزیه و تحلیل ساختار و فعالیت: برای تعیین خلوص و فعالیت بیولوژیکی آن، تجزیه و تحلیل ساختاری و آزمایش فعالیت بر روی پپتید گوریرا خالص شده، از جمله تجزیه و تحلیل طیف سنجی جرمی، تجزیه و تحلیل توالی اسیدهای آمینه، تجزیه و تحلیل ساختار ثانویه، آزمایش فعالیت بیولوژیکی و غیره انجام دهید.
AC-SER-ASP-LYS-PRO-OHیک پپتید زیست فعال با ارزش دارویی بالقوه است، بنابراین مطالعه فارماکوکینتیک آن بسیار مهم است. مطالعات فارماکوکینتیک معمولاً شامل فرآیندهایی مانند جذب، توزیع، متابولیسم و دفع دارو در بدن و همچنین برهمکنشهای بین داروها و مولکولهای مرتبط در ارگانیسم است. با این حال، ممکن است هنوز مطالعات نسبتا کمی در مورد فارماکوکینتیک آن وجود داشته باشد، زیرا مطالعه گورلنید، به عنوان یک پپتید فعال زیستی جدید، هنوز در مراحل اولیه است.
1. جذب: جذب معمولا در دستگاه گوارش اتفاق می افتد و می تواند به صورت خوراکی یا تزریقی تجویز شود. سرعت و درجه جذب ممکن است تحت تأثیر عوامل مختلفی مانند شکل دارو، مسیر مصرف و شرایط جذب روده ای قرار گیرد.
2. توزیع: توزیع در بدن تحت تأثیر موانع بیولوژیکی و ویژگی بافت است. ممکن است در بافت ها و اندام های مختلف در جریان خون توزیع شود و ممکن است در برخی بافت ها میل خاصی داشته باشد.
3. متابولیسم: ممکن است تحت فرآیندهای متابولیکی در بدن، از جمله تخریب و اصلاح آنزیم باشد. خواص و مسیرهای متابولیک متابولیت ها ممکن است بر خواص فارماکولوژیک و فارماکوکینتیک گورللوتاید تأثیر بگذارد.
4. دفع: دفع معمولاً از طریق کلیه ها و/یا کبد انجام می شود و ممکن است به صورت ادرار و/یا مدفوع از بدن دفع شود. میزان دفع و مسیر ممکن است تحت تأثیر عوامل مختلفی از جمله عملکرد کلیه، عملکرد کبد و غیره باشد.
5. تداخلات دارویی: ممکن است با سایر مولکول های بدن (مانند گیرنده ها، پروتئین ها و غیره) تداخل داشته باشد و بر خواص دارویی و فارماکوکینتیک آنها تأثیر بگذارد. این فعل و انفعالات ممکن است بر جذب، توزیع، متابولیسم و فرآیندهای دفع گورلتین تأثیر بگذارد.
تاثیر بر فیبروز قلبی
1. از تکثیر فیبروبلاست های قلبی و سنتز کلاژن جلوگیری کنید
می تواند از تکثیر فیبروبلاست های قلبی جلوگیری کرده و رسوب کلاژن را در قلب و کلیه ها کاهش دهد. با تنظیم مثبت فعالیت یا بیان متالوپروتئینازهای ماتریکس (MMPs)، اثر مهاری قابلتوجهی بر سنتز کلاژن ناشی از فاکتور رشد پلاکتی در فیبروبلاستهای قلبی دارد.
2. اثر ضد التهابی
این می تواند بیان ICAM-1 القا شده از TNF - -، نفوذ مونوسیت/ماکروفاژ، و پاسخ التهابی در سلول های اندوتلیال را مهار کند و در نتیجه فیبروز قلبی را کاهش دهد.
3- مهار رسوب کلاژن
از طریق تنظیم سیستم انتقال سیگنال، رسوب کلاژن را در اندام های هدف مهار می کند و درجه فیبروز اندام ناشی از عوامل بیماری زا را کاهش می دهد.
4-بهبود عملکرد قلب
در شرایط انفارکتوس حاد میوکارد با نارسایی قلبی، کاهش محتوای کلاژن کل، کاهش انفیلتراسیون ماکروفاژها و تعداد سلولهای بیان مثبت TGF - -، پیشگیری و معکوس کردن فیبروز میوکارد (فیبروز واکنشی) در مناطق غیر انفارکتوس و بهبود عملکرد قلب امکانپذیر است.
5. کاهش پارگی قلب و مرگ و میر پس از انفارکتوس میوکارد
این می تواند به طور قابل توجهی بروز و مرگ و میر پارگی قلب را کاهش دهد. این ترشح ماکروفاژهای M1 را در بافت قلب پس از انفارکتوس میوکارد کاهش میدهد، اما بر ترشح ماکروفاژهای M2 و نوتروفیلهای پرو{0}التهابی تأثیری نمیگذارد. مکانیسمی که به وسیله آن از پارگی قلب جلوگیری می کند و مرگ و میر را پس از انفارکتوس حاد میوکارد کاهش می دهد به کاهش انفیلتراسیون ماکروفاژهای M1 و فعال شدن MMP-9 مربوط می شود.
6. مهار تولید کلاژن تحریک شده توسط استرس شبکه آندوپلاسمی
تضعیف استرس شبکه آندوپلاسمی-با مهار بیان NF - κB با واسطه CHOP باعث تولید کلاژن در فیبروبلاستهای قلبی شد.
7. بهبود بازسازی بطن پس از انفارکتوس میوکارد
ایزوفرم Ac SDKP با مهار فعال سازی بای پس ماکروفاژ (M2) در میوکارد انفارکتوس شده، اثرات ضد فیبروتیک را اعمال می کند و ترشح یک سری مولکول مانند TGF - 1، ARG I و کلاژن I را کاهش می دهد و در نتیجه بازسازی بطن را بهبود می بخشد.
تفاوت این ماده با مهارکننده های ACE چیست؟
1. ساختار شیمیایی
- گورلاتید: همچنین به عنوان N-استیل-سرین-آسپارت-لیزین-پرولین - (N-acetyl-Ser-Asp-Lys-به اختصار، به اختصار Pro Ac{11}}S-D{13}}K{14}}P. این یک تتراپپتید درون زا با N{16}}استیلاسیون انتهایی است و ساختار شیمیایی آن حاوی بقایای اسید آمینه مانند استیل، سرین، اسید آسپارتیک، لیزین و پرولین است.
- مهارکنندههای ACE، همچنین به عنوان مهارکنندههای آنزیم تبدیلکننده آنژیوتانسین شناخته میشوند، یک دسته اصلی از داروهای ضد فشار خون هستند. این نوع داروها ساختارهای متنوعی دارند، اما ویژگی مشترک آنها توانایی آنها در مهار فعالیت آنزیم تبدیل کننده آنژیوتانسین (ACE) است. ساختار شیمیایی خاص مهارکنندههای ACE بسته به نوع دارو متفاوت است، اما معمولاً حاوی گروههای عاملی است که میتوانند به ACE متصل شده و فعالیت آن را مهار کنند.
2. مکانیسم عمل
- گورلاتید: عمدتاً از طریق دو مکانیسم از پلاسمای بدن انسان پاک می شود: یکی هیدرولیز که توسط آنزیم تبدیل کننده آنژیوتانسین-(ACE) هدایت می شود. دوم فیلتراسیون گلومرولی است. در میان آنها، هیدرولیز با واسطه ACE مسیر اصلی برای متابولیسم گللاتید است. گللاتاید دارای فعالیت های بیولوژیکی مختلفی از جمله مهار فعالیت سلول های بنیادی خون ساز، ترویج رگ زایی، بهبود توانایی کاشت مجدد اپیدرمی، تسریع بهبود زخم در پیوند اپیدرمی بدون عروق آسیب دیده، مهار تمایز سلول های بنیادی مغز استخوان به ماکروفاژهای تحریک شده توسط MGM و MGM از سلول های مختلف
- مهارکننده های ACE: عمدتاً با مهار فعالیت آنزیم تبدیل کننده آنژیوتانسین (ACE)، تولید آنژیوتانسین II را کاهش می دهند، در نتیجه رگ های خونی را گشاد می کنند و فشار خون را کاهش می دهند. ACE یک آنزیم کلیدی در سیستم رنین{2}}آنژیوتانسین است که میتواند آنژیوتانسین I را به آنژیوتانسین II تبدیل کند، که دارای انقباض عروق قوی است و آزادسازی آلدوسترون از قشر آدرنال را تحریک میکند. مهارکنندههای ACE همچنین میتوانند عملکرد سلولهای اندوتلیال و رگهای خونی را بهبود بخشند، اتساع عروق و گردش خون را تقویت کنند و به طور بالقوه عملکرد نعوظ را بهبود بخشند.
روشهای سنتز
سنتز پپتید فاز جامد-(SPPS)
روش اولیه برای تولید سراسپنید، SPPS، سنگ بنای شیمی پپتید است. این فرآیند شامل:
اتصال رزین: پرولین ترمینال C{0} از طریق گروه کربوکسیل خود به تکیه گاه جامد (مثلاً رزین وانگ) متصل می شود.
طویل شدن گام به گام: اسیدهای آمینه به صورت متوالی با استفاده از گروه های محافظ Fmoc (9-فلورنیل متوکسی کربونیل) یا Boc (ترت-بوتیلوکسی کربونیل)، با عوامل جفت کننده مانند HATU یا DIC/HOBt که تشکیل پیوند آمیدی را تسهیل می کنند، اضافه می شوند.
استیله شدن: N-سرین انتهایی پست استیله-طولانی برای تولید Ac-سر است.
برش و محافظت: پپتید با استفاده از تری فلورواستیک اسید (TFA) از رزین آزاد میشود و گروههای محافظ زنجیره جانبی-را حذف میکند.
Purification: Reverse-phase high-performance liquid chromatography (RP-HPLC) isolates seraspenide with >خلوص 95 درصد
چالش های سنتز
راسمی شدن: گروه آمینو ε-لیزین میتواند در طول جفت شدن تحت اپیمریزاسیون قرار گیرد که نیاز به کنترل دقیق pH و دما دارد.
تجمع: فعل و انفعالات آبگریز بین باقی مانده های پرولین و لیزین ممکن است باعث تجمع پپتیدها و کاهش بازده شود.
هزینه: هزینه های بالای معرف و بازده کم (معمولاً 20 تا 40٪) هزینه های تولید را افزایش می دهد.
جایگزین های در حال ظهور
سنتز آنزیمی: ترانس پپتیدازها یا انواع سوبتیلیسین برای مونتاژ پپتید سبزتر و انتخابی تر مورد بررسی قرار می گیرند.
شیمی جریان پیوسته: دستگاه های میکروسیال کنترل دقیق بر شرایط واکنش را امکان پذیر می کنند و مقیاس پذیری را بهبود می بخشند.
تگ های محبوب: SERASPENIDE / AC-SER-ASP-LYS-PRO-OH CAS 127103-11-1، تامین کنندگان، تولید کنندگان، کارخانه، عمده فروشی، خرید، قیمت، عمده، برای فروش