4-فنوکسی فنیل بورونیک اسید CAS 51067-38-0

4-هیدروکسی بی فنیل و 4-هیدروکسی فنل تولید شده توسط برش اکسیداتیو دارای فعالیت ضد توموری واضح هستند:

4-هیدروکسی بی فنیل می‌تواند در رشته‌های دوتایی DNA جاسازی شود، در فرآیند چنگال همانندسازی تداخل داشته باشد و باعث توقف چرخه سلولی فاز S شود. در سلول‌های سرطان سینه MCF-7، پس از 24 ساعت درمان با 10 میکرومولار 4-هیدروکسی‌بی‌فنیل، تعداد نقاط کانونی - H2AX (مارکرهای شکست دو رشته‌ای DNA) 3.2 برابر افزایش یافت. 4-هیدروکسی فنل کمپلکس میتوکندری I را مهار می‌کند که منجر به انفجار ROS و پتانسیل غشایی کولا می‌شود.

در سلول‌های سرطان کولون HCT116، درمان با 5 میکرومولار 4-هیدروکسی فنل به مدت 12 ساعت منجر به افزایش 4.5 برابری در آزادسازی سیتوکروم c و افزایش 6.8 برابری در فعالیت کاسپاز 3/7 شد. 4-هیدروکسی‌بی‌فنیل می‌تواند بیان فاکتور رشد عروقی (VEGF) را کاهش دهد. لومن های سلولی در مدل غشای کوریوآلانتوئیک جنین مرغ (CAM)، 10 میکرومولار 4-هیدروکسی بی فنیل تراکم عروقی را 62٪ کاهش داد.

در مدل موش‌های حامل تومور (MDA-MB-231 سرطان پستان)، پس از تزریق داخل وریدی اسید 4-فنوکسی فنیل بورونیک (50 میلی‌گرم بر کیلوگرم)، AUC (ناحیه زیر منحنی زمان دارو) 4-هیدروکسی‌بی‌فنیل در بافت تومور 8.3 برابر آن در پلاسمای غنی از تومور خاص بود. در بافت های طبیعی مانند کبد و کلیه، غلظت 4-هیدروکسی بی فنیل کمتر از حد تشخیص است.<0.1 μ M), and no significant toxicity was observed.

وزن مولکولی (214.02 Da) و چربی دوستی (LogP=3.58) اسید 4-فنوکسی فنیل بورونیک باعث می‌شود که از طریق شکاف اندوتلیال عروقی تومور (200-800 نانومتر) به راحتی تجمع یابد. غلظت H2O2 در بافت تومور بیش از 25 برابر بافت طبیعی است، و یک " گرادیان غلظت شیمیایی" را تشکیل می دهد که باعث برش اکسیداتیو گروه های اسید بورونیک و آزادسازی دارو می شود.

برای بهبود فراهمی زیستی و هدف‌گیری 4-فنوکسی فنیل بورونیک اسید، محققان پلتفرم‌های مختلف تحویل نانو را توسعه داده‌اند: 4-فنوکسی فنیل بورونیک اسید در لیپوزوم‌های حساس به pH محصور شده بود (DSPE-PEG2000 اصلاح شده)، که راندمان رهاسازی در محیط‌های اسیدی را تا 3 برابر افزایش داد. 6.5). 4-فنوکسی فنیل بورونیک اسید به عنوان یک حامل روی Zr MOF با نرخ بارگیری دارو 18.7٪ بارگذاری شد. در حضور H2O2، سرعت آزادسازی دارو 5.6 برابر سریع‌تر از مولکول‌های آزاد بود. 4-فنوکسی فنیل بورونیک اسید با آنتی‌بادی ضد HER2 (تراستوزوماب) از طریق پیوندی قابل تجزیه جفت شد. در سلول‌های سرطان پستان{15}HER، کارایی آزادسازی دارو پس از اندوسیتوز 7.4 برابر بیشتر بود.

پس از یک بار تزریق داخل وریدی 4-فنوکسی فنیل بورونیک اسید (200 میلی گرم بر کیلوگرم) در موش، مرگ یا کاهش وزن مشاهده نشد، اما سطوح ترانس آمیناز کبدی (ALT/AST) برای مدت کوتاهی افزایش یافت (در عرض 24 ساعت بهبود یافت). در مدل سگ بیگل، MTD mg/kg/day 100 بود و پس از تجویز مداوم به مدت 14 روز، هیچ سمیت اندامی مشاهده نشد. پس از 3 ماه تجویز مداوم گاواژ (50 mg/kg/day) به موش‌ها، اندام‌های هدف سمی اصلی کبد (ادم هپاتوسیت) و کلیه‌ها (واکوئل شدن سلول‌های اپیتلیال لوله‌های کلیوی) بودند، اما 2 هفته پس از قطع دارو قابل برگشت بودند. تست ایمز و میکرونوکلئوس هر دو منفی بودند که نشان دهنده عدم خطر جهش زایی بود.

سلول‌های تومور می‌توانند با تنظیم مثبت بیان گلوتاتیون (GSH) سنتاز (GCLC) یا کاتالاز (CAT) و کاهش سطح H2O2 درون سلولی از برش اکسیداتیو 4-Phenoxyphenylboronic اسید فرار کنند.<20 μ M). In the cisplatin resistant cell line (A2780/CDDP), the expression level of GCLC was 4.2 times higher than that of the sensitive strain, resulting in a 3.8-fold increase in the IC50 of 4-Phenoxyphenylboronic acid.

Combined with GSH inhibitors (such as BSO) or CAT inhibitors (such as 3-AT), tumor H2O2 levels can be restored to>50 میکرومولار و IC5 اسید 4-فنوکسی فنیل بورونیک را می توان به زیر 0.5 میکرومولار کاهش داد. طراحی مشتقات گروه های اسید بورونیک (مانند اسید bis-4-Phenoxyphenylboronic) برای کاهش وابستگی به غلظت H2O2 از طریق اکسیداسیون هم افزایی.

Biomarker development: Based on tumor tissue H ₂ O ₂ concentration (>50 میکرومولار) و فعالیت آنزیم بورونات (مانند ALP)، معیارهای طبقه بندی بیمار را تعیین می کند و ذینفعان بالقوه را غربال می کند.

نظارت پویا: پایش هم‌زمان سطوح H 2 O 2 تومور با استفاده از عوامل کنتراست تصویربرداری تشدید مغناطیسی (مانند Gd{0}}DOTA-4 Phenoxyphenylboronic acid) برای هدایت تجویز شخصی دارو.

درمان فتودینامیک (PDT): 4-فنوکسی فنیل بورونیک اسید به طور کووالانسی به یک حساس کننده نور (مانند Ce6) متصل است و تحت تابش نور نزدیک به فروسرخ، حساس کننده نور اکسیژن واحد تولید می کند (1 O 2)، که گروه اسید بورونیک را بیشتر اکسید می کند و کنترل شیمیایی دوگانه را به دست می آورد.

هم افزایی ایمونوتراپی: محصولات برش اکسیداتیو (مانند 4-هیدروکسی بی فنیل) می توانند بیان PD-L1 را در سلول های تومور تنظیم کنند و هنگامی که با مهارکننده های PD-1 ترکیب شوند، می توانند نفوذ سلول های T را افزایش دهند. در مدل سرطان کولون MC38، نرخ مهار رشد تومور از 45% به 82% افزایش یافت.

بهینه سازی فرآیند سنتز: مسیر سنتز فعلی برای4-فنوکسی فنیل بورونیک اسیدشامل چندین واکنش آلی (مانند جفت سوزوکی و بورونیزاسیون)، با بازده کلی تنها 35٪ است. توسعه روش های سنتز نامتقارن کاتالیزوری، مانند بورونیزاسیون کاتالیز شده با پالادیوم، می تواند بازده را به بیش از 65٪ افزایش دهد و هزینه ها را تا 40٪ کاهش دهد.

استاندارد کنترل کیفیت: یک روش HPLC{0}}MS برای تشخیص سطوح باقیمانده (<0.1%) of boronic acid group oxidation cleavage products (such as 4-hydroxybiphenyl) to ensure drug safety.