پودر SR9011یک ترکیب تحقیقاتی است که متعلق به گروه آگونیست گیرنده Rev-Erba است. این عمدتا بیان ژنهای مربوط به ساعت بیولوژیکی را هدف قرار داده و تنظیم می کند. در شکل پودر آن ، معمولاً در تحقیقات آزمایشگاهی مورد استفاده قرار می گیرد و اثرات نظارتی بالقوه ای بر فعالیت های متابولیسم ، ضد التهابی و ضد تومور دارد. مطالعات نشان داده اند که SR9011 با فعال کردن گیرنده های Rev-Erba / گیرنده ها ، بر ریتم شبانه روزی ، می تواند ژنهای BMAL1 و ساعت را مهار کند ، از این طریق با گلوکز و متابولیسم لیپیدها تداخل می کند و به طور بالقوه چاقی و دیابت را بهبود می بخشد. علاوه بر این ، مشخص شده است که به طور انتخابی آپوپتوز در سلولهای سرطانی را القا می کند ، اما سمیت نسبتاً کمی نسبت به سلولهای طبیعی دارد. یادداشت ها: SR9011 هنوز برای استفاده انسان تأیید نشده است و فقط برای اهداف تحقیق است. ایمنی طولانی مدت ، فارماکوکینتیک و عوارض جانبی آن هنوز هم نیاز به مطالعه بیشتر دارد. کاربران باید به طور دقیق از پروتکل های آزمایشگاهی پیروی کرده و از مصرف تصادفی یا تماس با غشاهای مخاطی خودداری کنند. هنگام خرید ، برای اطمینان از خلوص و کیفیت ، یک تأمین کننده معتبر را انتخاب کنید و از مقررات مربوط به ذخیره سازی استفاده کنید (به عنوان مثال ، با درجه 20 در یک مکان تاریک). در حال حاضر ، ارزش تحقیق SR9011 به طور عمده در زمینه های بیماری های متابولیک و سرطان متمرکز است ، اما چشم انداز کاربردهای بالینی همچنان تأیید می شود.
|
|
|
SR9011 COA پودر
اطلاعات شیمیایی اساسی
پودر SR9011 یک گیرنده هسته ای مصنوعی REV-ERB / آگونیست است. نام شیمیایی آن 3-[[[(4-chlorophenyl) متیل] [(5-nitro-2-thienyl) متیل] آمینو] متیل] -n-pentyl-1-pyrrolidinamide ، با فرمول مولکولی c₂₃h₃₁cln₄o₃s و وزن مولکولی 479.04 g/mol است. ساختار شیمیایی آن حاوی گروه های کلیدی مانند حلقه تینیل ، حلقه پیرولیدین و گروه کلروفنیل است که به طور جمعی فعالیت بیولوژیکی آن را تعیین می کنند.
خواص فیزیکی و شیمیایی
ظاهر و فرم
پودر SR9011 معمولاً یک جامد زرد سفید و روشن با خلوص بیش از 98 ٪ است (توسط HPLC شناسایی شده است). محصول با خلوص بالا برای قابلیت اطمینان نتایج تجربی ، به ویژه در آزمایش های سلول و حیوانات بسیار مهم است.
حلالیت
DMSO (دی متیل سولفوکسید): حلالیت 2 میلی گرم در میلی لیتر (محلول شفاف) است و یک حلال معمولاً در آزمایشگاه است.
اتانول: حلالیت نسبتاً زیاد است ، اما مقدار خاص بسته به تأمین کننده متفاوت است.
آب: تقریباً نامحلول است و باید به عنوان یک محلول کار با حلال یاور (مانند DMSO یا اتانول) تهیه شود.
کلروفرم ، متانول: تا حدی محلول است ، اما راندمان انحلال پایین تر از DMSO است.
پایداری و ذخیره سازی
ذخیره سازی کوتاه مدت: توصیه می شود برای جلوگیری از انجماد و ذوب شدن مکرر ، در یخچال -20 درجه نگهداری کنید.
ذخیره طولانی مدت: برای جلوگیری از اکسیداسیون و دلگرمی ، باید از آن مهر و موم شده و از نور محافظت شود.
شرایط حمل و نقل: معمولاً با یخ آبی یا یخ خشک بسته بندی می شود تا از درجه حرارت پایدار اطمینان حاصل شود.
سایر پارامترهای فیزیکی
چگالی: تقریباً 1.3 گرم در سانتی متر مربع (مقدار پیش بینی شده).
نقطه جوش: 642.8 درجه (مقدار پیش بینی شده ، تحت شرایط 760 میلی متر جیوه).
نقطه فلش: 342.6 درجه (مقدار پیش بینی شده).
شاخص انکسار: 1.595 (مقدار پیش بینی شده).
ضریب اسیدیته (PKA): 14.71 (مقدار پیش بینی شده).
خصوصیات بیوشیمیایی
SR9011 یک آگونیست قوی گیرنده های Rev-ERB / هسته ای است. مکانیسم عمل آن به شرح زیر است:
rev-erb: ic₅₀ {{1} nm (مهار فعالیت رونویسی).
rev-erb: ic₅₀ {{1} nm (مهار فعالیت رونویسی).
SR9011 با فعال سازی Rev-ERB می تواند بیان ژنهای مرتبط با ریتم شبانه روزی مانند BMAL1 و ساعت را مهار کند و از این طریق ساعت بیولوژیکی و فرآیندهای متابولیکی را تنظیم می کند.
متابولیسم چربی: در مدل های موش ، SR9011 می تواند سطح لیپیدهای خون را کاهش داده ، باعث کاهش تجمع چربی و افزایش مصرف انرژی شود.
متابولیسم گلوکز: با تنظیم ژنهای مرتبط با ترشح انسولین (مانند GCK و SLC2A2) ، تحمل گلوکز را بهبود می بخشد.
پاسخ التهابی: بیان عوامل التهابی (مانند IL-6 و TNF-) را مهار می کند و پاسخ های التهابی را کاهش می دهد.
SR9011 می تواند فعالیت نوسان ساز شبانه روزی (مانند نورونهای SCN) را از طریق مسیر وابسته به Rev-ERB مهار کند ، و در نتیجه:
کاهش فعالیت حرکتی در مرحله تاریک در موش ها.
تغییر در سطح بیان ژنهای ریتم شبانه روزی (مانند Per2 و Cry1).
زمان بهبودی با زمان ترخیص مواد مخدر سازگار است (<24 hours).
رده های سلولی سرطان پستان: SR9011 می تواند بازداشت چرخه سلولی G0/G1 را القا کرده و تکثیر را مهار کند (صرف نظر از وضعیت ER یا HER2).
سلولهای HEPG2: بیان mRNA BMAL1 را به روش وابسته به Rev -ERB /-- مهار می کند.
مطالعه اتوفاژی: تعداد اتوفاگوزوم ها را کاهش می دهد و منجر به تجمع P62 و لیزوزوم می شود.
مدل ماوس:
مهار وابسته به دوز بیان ژن مانند SERPINE1 (مهار کننده فعال کننده پلاسمینوژن فیبرینولیتیک 1) و CYP7A1 (کلسترول {5} هیدروکسیلاز).
کاهش رفتار چرخ در حال اجرا ، با اثربخشی (ed₅₀=56 mg/kg) مطابق با اثربخشی مهاری ژنهای پاسخ REV-ERB.
مدل گورخرش: بیان ریتم شبانه روزی ژنهای اتوفاژی را تنظیم می کند.
ایمنی و سمیت
اطلاعات هشدار دهنده
کلمه هشدار دهنده GHS07: هشدار (تحریک چشم ، پوست و دستگاه تنفسی).
بیان خطر:
H315: باعث تحریک پوست می شود.
H319: باعث تحریک شدید چشم می شود.
توصیه های عملیاتی
از دستکش محافظ ، عینک و کت آزمایشگاهی استفاده کنید.
برای جلوگیری از استنشاق گرد و غبار یا بخارات ، در یک هود دود کار کنید.
زباله ها باید مطابق مقررات ایمنی آزمایشگاهی انجام شوند.
قسمتهای کاربردی
اهداف تحقیق
تحقیقات در مورد زیست شناسی ریتم شبانه روزی.
اکتشاف مکانیسم بیماری های متابولیک (مانند چاقی ، دیابت).
تحقیقات در مورد تنظیم چرخه سلولی سرطان و پیری.
ارزش بالینی بالقوه
اگرچه هنوز در مرحله تحقیقات بالینی قرار دارد ، SR9011 پتانسیل در درمان سندرم متابولیک و بیماری های التهابی را نشان می دهد.
تنظیم ریتم شبانه روزی و درمان اختلال خواب
مکانیسم اصلی
SR9011پودر، به عنوان یک آگونیست گیرنده Rev -ERB / هسته ای ، به طور مستقیم در فعالیت های نوسان مرکز ریتم شبانه روزی پستانداران - هسته suprachiasmatic (SCN) با مهار بیان فاکتورهای رونویسی BMAL1 و ساعت مداخله می کند. در مدل ماوس ، یک تزریق داخل صفاقی (100 میلی گرم در کیلوگرم) می تواند رفتار چرخ در حال اجرا را در مرحله تاریک به طور کامل مهار کند و اثر در طی 24 ساعت کاملاً از بین می رود و این نشانگر ماهیت برگشت پذیر آن است.
داده های تحقیقات بالینی
مدل سندرم جت تاگ:در آزمایش ماوس تاخیر جت شبیه سازی شده ، SR9011 می تواند سرعت تنظیم مجدد ریتم شبانه روزی را تسریع کرده و زمان مورد نیاز برای سازگاری با یک منطقه زمانی جدید را 40 ٪ کوتاه کند.
اختلال تغییر فاز خواب:برای فیبروبلاست های حاصل از بیماران مبتلا به اختلالات خواب غیر از خواب ، در کشت آزمایشگاهی ، SR9011 می تواند بیان ریتمیک شبانه روزی ژن PER2 را بازگرداند ، با دامنه 65 ٪.
شبیه سازی کار شیفت:در مدل ماوس کار اجباری ، تجویز مداوم به مدت 7 روز می تواند انعطاف پذیری شناختی را بهبود بخشد و میزان خطا را 32 ٪ کاهش دهد.
کاربردهای بالینی بالقوه
درمان هدفمند سندرم تأخیر فاز خواب (DSPD)
تسکین واکنش منطقه زمانی ناشی از سفر منطقه متقاطع
مداخله اختلال در ریتم شبانه روزی در کارگران شیفت
مداخله برای سندرم متابولیک
تنظیم متابولیسم چربی
پودر SR9011گیرنده Rev-ERB را فعال می کند و بیان آنزیم کلیدی SREBP1C را برای سنتز چربی مهار می کند ، ضمن ترویج فعالیت ژن مربوط به چربی PPAR. در DIO (چاقی ناشی از رژیم غذایی) مدل موش:
تجویز مداوم به مدت 28 روز (100 میلی گرم در کیلوگرم در روز) می تواند وزن بدن را 18 ٪ کاهش دهد
وزن پد چربی اپیدیدیمال 42 ٪ کاهش می یابد
سطح اسیدهای چرب بدون پلاسما 31 ٪ کاهش می یابد
هموستاز گلوکز بهبود می یابد
حساسیت به انسولین: در مدل 2 نوع ماوس دیابت ، SR9011 می تواند بیان بستر گیرنده انسولین کبد (IRS-2) را بازگرداند و میزان تزریق گلوکز را 2.3 برابر افزایش می دهد.
مهار آنابولیسم گلوکز: با مهار بیان ژنهای PEPCK و G6Pase ، سطح قند خون ناشتا 28 ٪ کاهش می یابد.
محافظت از سلول: در رده سلولی MIN6 ، پیش درمانی SR9011 می تواند آپوپتوز سلولی ناشی از IL-1 را 57 ٪ کاهش دهد.
مدیریت دیس لیپیدمی
کلسترول لیپوپروتئین با چگالی کم (LDL) را 35 ٪ کاهش دهید
کلسترول لیپوپروتئین با چگالی بالا (HDL) را 22 ٪ افزایش دهید
منطقه پلاک آترواسکلروتیک را 41 ٪ کاهش دهید (مدل ماوس حذفی APOE)
کمک درمان سرطان
تنظیم چرخه سلولی
در رده های سلولی سرطان پستان (MCF-7 ، MDA-MB-231) ، SR9011 نشان می دهد:
نسبت سلولهای فاز G0/G1 45 ٪ افزایش می یابد
تعداد سلولهای فاز S 38 ٪ کاهش می یابد
بیان سیکلین D1 72 ٪ کاهش می یابد
بیان p21 3.6 برابر افزایش می یابد
مهار شار اتوفاژی
در سلولهای سرطانی کبد HEPG2 ، درمان SR9011 منجر به کاهش 63 ٪ در تعداد اتوفاگوزوم ها می شود
نسبت LC3-II/LC3-I 51 ٪ کاهش می یابد
تجمع پروتئین p62 2.8 برابر افزایش می یابد
درمان ترکیبی افزایش کارآیی
هنگامی که با سیس پلاتین ترکیب می شود ، مقدار IC50 رده های سلولی سرطان تخمدان (SKOV3) می تواند از 8.2 میکرومتر به 3.1 میکرومتر کاهش یابد
هنگامی که با paclitaxel ترکیب می شود ، میزان آپوپتوز سلولهای سرطانی پستان می تواند از 22 ٪ به 58 ٪ افزایش یابد
در مدل های Xenograft سرطان ریه ، هنگامی که با آنتی بادی PD-1 ترکیب می شود ، حجم تومور 73 ٪ کاهش می یابد
مداخله برای بیماریهای عصبی
مدل بیماری آلزایمر
در موش های تراریخته 5xFad ، تجویز مداوم SR9011 به مدت 8 هفته می تواند:
مساحت پلاک ها را 39 ٪ کاهش دهید
چگالی سیناپسی را در هیپوکامپ به 82 ٪ از سطح نوع وحشی بازگرداند
عملکرد در تست پیچ و خم آب موریس را بهبود بخشید ، با تأخیر فرار 47 ٪
محافظت از بیماری پارکینسون
در مدل موش ناشی از MPTP ،SR9011پودرقوطی:
محافظت از نورون های دوپامینرژیک در ماده Nigra ، با افزایش میزان بقا 58 ٪
بازگرداندن سطح دوپامین در جسم مخطط به 71 ٪ از پایه
عملکرد در تست Rotarod را با افزایش 2.3 برابر در مدت زمان اقامت بهبود بخشید
مکانیسم تنظیم التهابی
مهار فعال شدن التهاب NLRP3 در میکروگلیا ، با کاهش 64 ٪ در ترشح IL-1
بیان GFAP در آستروسیت ها را 39 ٪ کاهش دهید
52 ٪ سطح TNF- در مایع مغزی نخاعی را کاهش دهید
عملکرد موتور پیشرفته
بهبود استقامت
در مدل ماوس تمرین استقامتی ، گروه مدیریت SR9011:
افزایش فاصله 43 ٪ افزایش
افزایش حداکثر اکسیژن (VO2MAX) 28 ٪
افزایش چگالی میتوکندری عضلات 36 ٪
بهبودی عضلات تسریع شده
در مدل آسیب عضلانی ناشی از ورزش خارج از مرکز ، SR9011 CAN:
نشت کراتین کیناز (CK) را 47 ٪ کاهش دهید
بازیابی قدرت عضلات را به سطح پایه 89 ٪ تسریع کنید
بیان فاکتور التهابی IL-6 را 62 ٪ مهار کنید
انعطاف پذیری متابولیک را بهبود بخشید
ترویج تبدیل عضله اسکلتی از متابولیسم گلوکز به اکسیداسیون اسید چرب
افزایش میزان متابولیک در حال استراحت 19 ٪
افزایش نسبت انرژی چربی در طول ورزش 31 ٪
تگ های محبوب: SR9011 پودر ، تأمین کنندگان ، تولید کنندگان ، کارخانه ، عمده فروشی ، خرید ، قیمت ، فله ، برای فروش