نشانه های اسید ursodeoxycholic، همچنین به عنوان 3a ،7 - dihydroxy -5 - cholestan- 24 اسید ، یک ترکیب ارگانیک شناخته می شود. فرمول مولکولی C24H40O4 ، CAS 128-13-2 ، پودر سفید ، بدون بو ، طعم تلخ. محلول در اتانول ، نامحلول در کلروفرم. به راحتی در اسید استیک یخبندان محلول و محلول در محلول هیدروکسید سدیم. از نظر پزشکی ، از آن برای افزایش ترشح اسیدهای صفراوی و تغییر ترکیب صفرا ، کاهش کلسترول و لیپیدهای کلسترول در صفرا استفاده می شود که برای انحلال تدریجی کلسترول در سنگهای کیسه ای مفید است. محصول بالینی این ماده برای سنگهای کلسترول کیسه صفرا مناسب است ، که باید سنگ هایی باشند که توسط اشعه ایکس نفوذ کنند و عملکرد انقباض کیسه صفرا باید طبیعی باشد. بیماری کبد مربوط به کلستاز (مانند سیروز صفراوی اولیه). گاستریت ریفلاکس صفراوی.
|
فرمول شیمیایی |
C24H40O4 |
|
توده دقیق |
392 |
|
وزن مولکولی |
393 |
|
m/z |
392 (100.0%), 393 (26.0%), 394 (2.7%) |
|
تجزیه و تحلیل ابتدایی |
C, 73.43; H, 10.27; O, 16.30 |
|
|
|
دارو شناسی و سم شناسی
آرامش عضله اسفنکتر عجیب و غریب دارای یک اثر کلرتیک است.
چربی کبد را کاهش داده ، فعالیت پراکسیداز کبد را افزایش داده ، تجمع گلیکوژن کبد را تقویت کرده و توانایی کبد در مقاومت و سم زدایی را بهبود می بخشد.
این می تواند غلظت تری گلیسیریدها در کبد و سرم را کاهش دهد.
ترشح آنزیم های هضم و آب گوارشی را مهار کنید.
مطالعات خارجی همچنین نشان داده است که اسید اورسودوکسی چولیک دارای اثرات ایمنی در بیماریهای مزمن کبد است ، به طور قابل توجهی بیان آنتی ژن های کلاس I HLA در سلولهای کبدی و کاهش تعداد سلولهای T فعال شده را کاهش می دهد. اسید اورسودوکسیچولیک در حل کردن سنگهای کلسترول در بدن نسبت به اسید چنودوکسیچولیک (CDCA) مؤثرتر است.
درمان بیماری کبد
نشانه های اسید ursodeoxycholic(3 ، 7 - dihydroxy -5 - cholic acid ، udca) یک اسید دی هیدروکسی چولیک است که 3 ٪ از کل صفرا انسان را تشکیل می دهد. این نخستین بار به نام Shoda از دانشگاه اوکاناما در ژاپن نامگذاری شد که آن را از صفرا خرس چینی جدا کرد. در سال 1985 ، لوشنر و همکاران. هنگام استفاده از آن برای درمان سنگهای صفراوی با هپاتیت ، میزان ترانس آمیناز سرم را کاهش داد. پس از آن ، مطالعات بالینی متعددی تأیید کرده است که UDCA تأثیر درمانی قطعی بر برخی از بیماری های کبدی دارد. مکانیسم عمل و اثر درمانی به طور خلاصه به شرح زیر معرفی می شود:
1. مکانیسم عمل
بیماری کبد ناشی از کلستاز با تجمع اسید چنودوکسیچولیک ، اسید دئوکسیچولیک و اسید لیتوکولیک همراه است که به دلیل اثر نزولی آنها باعث آسیب سلول کبد می شود. UDCA یک اسید صفراوی هیدروفیل سمی غیر {{1} است که به طور رقابتی جذب اسیدهای صفراوی درون زا سمی در ایلئوم را مهار می کند. با فعال کردن شبکه سیگنال متشکل از یونهای کلسیم و پروتئین کیناز C ، و با فعال کردن پروتئین کیناز فعال میتوتیک ، توانایی ترشح سلولهای کبد استاز صفراوی افزایش می یابد و غلظت اسیدهای صفراوی آبگریز درون زا در سلولهای خون و کبد را کاهش می دهد و به اثر آنتی بیز می رسد. UDCA می تواند به صورت رقابتی مولکول های اسید سمی را بر روی غشاهای سلولی و اندامک ها جایگزین کند و از سلولهای کبدی و سلولهای مجرای صفراوی جلوگیری می کند که توسط اسیدهای صفراوی سمی آسیب دیده است.
اثرات فوق به طور خاص در:
(1) اثر محافظ سلولی.
مجتمع های UDCA می توانند به طور قابل توجهی لیز سلول ناشی از اسیدهای صفراوی آبگریز در سلولهای کبدی را کاهش داده و آپوپتوز ناشی از اسیدهای صفراوی سمی در موشهای کشت شده و سلولهای کبد انسان را کاهش دهند.
(2) اثر تثبیت غشای.
UDCA می تواند از تغییر در نفوذپذیری غشای میتوکندری ناشی از اسیدهای صفراوی جلوگیری کند ، به این معنی که می تواند از آسیب دیدن غشاهای میتوکندری ، غشای زیرزمین و غشای مجرای صفراوی کوچک ناشی از اسیدهای صفراوی سمی از طریق تثبیت غشای جلوگیری کند.
(3) اثر آنتی اکسیدانی.
UDCA می تواند فعال شدن سلولهای کوپفر ناشی از اسیدهای صفراوی سمی را مهار کند ، سطح گلوتاتیون و تیول حاوی پروتئین ها را در سلولهای کبدی افزایش داده و از آسیب اکسیداتیو به سلولهای کبدی جلوگیری کند.
(4) اثر نظارتی ایمنی.
UDCA به طور غیر مستقیم اثر تحریک کننده اسیدهای صفراوی آبگریز را مهار می کند و به طور مستقیم با فعال کردن گیرنده های گلوکوکورتیکوئید ، ژنهای کلاس I و II (MHC) کلاس I و II را سرکوب می کند.
2. کاربرد بالینی
سیروز صفراوی اولیه (PBC). PBC یک بیماری کبد کلستاتیک پیشرونده مزمن است که به طور عمده در زنان میانه- رخ می دهد و ممکن است مربوط به عوامل ایمنی باشد. پارس و همکاران. یک آزمایش با فاصله متوسط 4.5 سال بین بیوپسی انجام داد.نشانه های اسید ursodeoxycholicمشخص شد که UDCA در واقع می تواند از پیشرفت مرحله بندی بافت شناسی در PBC جلوگیری کند. در سال 1999 ، آنگولو و همکاران. گزارش شده است که در یک آزمایش درمانی طولانی {3} term (به طور متوسط 6.6 سال) UDCA برای بیماران مبتلا به PBC غیر سیروز ، شروع سیروز در گروه درمانی در مقایسه با گروه دریافت کننده درمان ناکارآمد به تأخیر افتاد. در بیشتر آزمایشات درمانی UDCA ، دوز مورد استفاده 13-15 میلی گرم در هر کیلوگرم در روز است. دو مطالعه اخیر با هدف بررسی دوز مناسب UDCA نشان داده است که دوزهای 13-15 میلی گرم در کیلوگرم و 20-25 میلی گرم بر کیلوگرم در روز از دوزهای 10-15 میلی گرم بر کیلوگرم یا کمتر در روز مؤثرتر است. اثربخشی ترکیب UDCA با متوترکسات یا کلشیسین در درمان PBC نسبت به استفاده از UDCA به تنهایی برتر نیست. اما هنگامی که با پردنیزون یا پردنیزون به همراه آزاتیوپرین ترکیب شود ، اثربخشی آن در بهبود التهاب به طور قابل توجهی بهتر از استفاده از UDCA است.
کولانژیت اسکلروز اولیه (PSC). PSC یک بیماری کلستاتیک نادر است که با تنگی و اتساع مجاری صفراوی داخل رحمی و خارج از بدن مشخص می شود. یک کارآزمایی کنترل شده با دارونما {2 {{2 {} که از 105 بیمار با میانگین مدت زمان درمان 2.2 سال (UDCA روزانه 13-15 میلی گرم در کیلوگرم) پیشرفت قابل توجهی در شاخص های بیوشیمیایی نشان داد ، بدون تغییر معنی داری در علائم بالینی و بافت شناسی کبد ، نشان داد. اما برای تنگی مجرای صفراوی آشکار ، اضافه کردن UDCA به درمان آندوسکوپی می تواند پیش آگهی بیماران را بهبود بخشد.
کلستاز داخل رحمی بارداری (ICP). ICP اغلب در اواخر بارداری رخ می دهد ، با علائم اصلی خارش و زردی ، که می تواند منجر به عوارضی مانند تولد زودرس ، زایمان و زایمان شود. اعتقاد بر این است که بر اساس ژنتیک مربوط به افزایش استروژن در بدن است. یک کارآزمایی کنترل شده Double-} کور-} کنترل کنترل شده از درمان UDCA برای IPC شامل 15 بیمار بود. گروه درمانی بهبود در خارش و شاخص های بیوشیمیایی کبد را نشان داد و 8 زن باردار (دریافت UDCA 1.0 گرم در روز) در موعد مقرر یا در نزدیکی آنها به دنیا آمد. در میان 7 زن باردار که تحت درمان با دارونما قرار گرفتند ، 5 نفر در 36 هفته حاملگی از جمله 1 زایمان به دنیا آمدند. هیچ عوارض جانبی مادر یا نوزاد در طول دوره درمانی مشاهده نشد. بنابراین ، به نظر می رسد درمان UDCA برای ICP مؤثر و بی خطر است.
بیماری کبد فیبروتیک کیسه صفرا (CF). کلم بو و همکاران. درمان UDCA (15 میلی گرم در کیلوگرم روزانه) را با یک گروه دارونما پس از 1 سال در یک دنبال کنید-} Up Double {{5} placebo کور - آزمایش کنترل شده شامل 55 بیمار. در نتیجه ، مشخص شد که گروه درمانی پیشرفت های قابل توجهی در علائم ، وضعیت تغذیه ای ، شاخص های بیوشیمیایی و غیره نشان می دهد. واندرمبرگ و سالیوان گزارش دادند که دوزهای بالاتر UDCA (20 میلی گرم در کیلوگرم روزانه) از دوزهای پایین تر (5-15 میلی گرم در کیلوگرم روزانه) مؤثرتر است.
هپاتیت مزمن C. در سال 2001 ، چندین کارآزمایی تصادفی-} کنترل شده UDCA همراه با آلفا اینترفرون برای درمان هپاتیت مزمن C گزارش شد. شاخص های بیوشیمیایی پس از درمان بهبود یافته است ، اما ترخیص ویروس هپاتیت C (HCV) {4} RNA} RNA بی اثر بود و هیچ تغییری در خصوصیات بافت شناسی کبد وجود ندارد.
دیگر. مطالعات نشان داده اند که UDCA همراه با سیکلوسپورین A و متوترکسات می تواند از انسداد وریدی و پیوند حاد - در مقابل {2} بیماری میزبان در درمان پیوند مغز استخوان هتروتیپی جلوگیری کند. دوز روزانه 15 میلی گرم در کیلوگرم UDCA می تواند علائم و شاخص های بیوشیمیایی کلستاز داخل رحمی پیشرونده خانوادگی ، آترزی صفراوی و بیماریهای کبد مربوط به تغذیه را بهبود بخشد. تحقیقات در مورد استفاده از UDCA برای درمان سایر بیماریهای کبدی نیز انجام شده است ، مانند بیماری کبد الکلی ، بیماری کبد چرب خلوص غیر {6} ، کلستاز مکرر داخل رحمی ، اتساع مجرای صفراوی مادرزادی ، اتویمیمون هپاتیت و هپاتیتیت و هپاتیت هپاتیت حاد.نشانه های اسید ursodeoxycholicاثربخشی نیاز به ارزیابی بیشتر دارد.
محافظت عصبی و ضد- پیری
نشانه های اسید ursodeoxycholic، به عنوان یک داروی سنتی برای درمان بیماری های کبد و کیسه صفرا ، به تدریج وارد پیشگام علوم اعصاب و تحقیقات پیری ضد - در سالهای اخیر به دلیل خصوصیات منحصر به فرد مولکولی (اسید صفراوی آبگریز ، سمیت سمیت کم) و اثرات بیولوژیکی گسترده شده است. از تنظیم عملکرد میتوکندری گرفته تا مهار التهاب عصبی ، از بین بردن سلولهای پیر تا بهبود هموستاز متابولیک ، UDCA از "داروهای خاص به بیماری های کبد" به "محافظ سیستم Multi {2}" تبدیل می شود. در ادامه ، از دو جهت اصلی محافظت عصبی و پیری ضد- ، ما مکانیسم های بالقوه و شواهد بالینی آن را تجزیه و تحلیل خواهیم کرد.
محافظت عصبی: مکانیسم های کبد تا گسترش مغز
اثر محافظت کننده عصبی UDCA از تنظیم آن از مسیر سیگنالینگ اسید صفراوی ، عملکرد میتوکندری و التهاب عصبی ناشی می شود. این مکانیسم ها مطابق با نقش اصلی در درمان بیماری کبد است ، اما بافت های هدفمند از کبد به سیستم عصبی مرکزی گسترش یافته اند.
حفاظت میتوکندری: مبارزه با بحران انرژی نورون ها
نورونها برای تأمین انرژی به میتوکندری بسیار متکی هستند و اختلال عملکرد میتوکندری یک ویژگی اصلی آسیب شناختی بیماریهای عصبی مانند بیماری آلزایمر (AD) و بیماری پارکینسون (PD) است. UDCA عملکرد میتوکندری را از طریق مسیرهای زیر بهبود می بخشد:
تثبیت پتانسیل غشای:UDCA می تواند وارد غشای میتوکندری شود و باعث افزایش نفوذپذیری غشای ناشی از اسیدهای صفراوی آبگریز (مانند اسید دئوکسی چولیک) شود ، در نتیجه پتانسیل غشای پایدار را حفظ کرده و از انتشار سیتوکروم C و آبشار آپوپتوتیک جلوگیری می کند.
ترویج سنتز ATP:در مدلهای AD ، UDCA (50-100 میکرومولار) می تواند فعالیت مجتمع میتوکندری I را بازگرداند ، تولید ATP را 30 ٪ افزایش داده و تأمین انرژی عصبی را بهبود بخشد.
مهار استرس اکسیداتیو:UDCA فعالیت های سوپراکسید دیسوتاز (SOD) و گلوتاتیون پراکسیداز (GPX) را تنظیم می کند ، و باعث کاهش سطح اکسیژن واکنشی میتوکندری (ROS) و به حداقل رساندن آسیب اکسیداتیو DNA می شود.
مهار التهاب عصبی: شکستن چرخه التهابی مزمن
Neuroin -Flammation یک محرک اصلی بیماریهای عصبی است که با فعال سازی بیش از حد میکروگلیا و انتشار فاکتورهای التهابی Pro {{0} (مانند IL- 1 ، TNF-) مشخص می شود. UDCA از طریق مکانیسم های زیر اثرات ضد التهابی را اعمال می کند:
تنظیم فنوتیپ سلول میکروگلیا:در مدل های PD ، UDCA (25 میلی گرم در کیلوگرم در روز ، به صورت خوراکی) می تواند تبدیل میکروگلیا را از نوع M1 التهابی Pro --} التهابی M2 ترویج کند ، و سطح IL-6 را در مایع مغزی نخاعی توسط 40 ٪ کاهش می دهد.
مهار مسیر NF-} κB:UDCA تخریب IκB را مسدود می کند ، جابجایی هسته ای NF - κB را کاهش می دهد ، و از این طریق بیان ژنهای التهابی پایین دست- را مهار می کند. در مدل های ماوس AD ، درمان UDCA فعالیت NF-} κB را در هیپوکامپ 50 ٪ کاهش می دهد و 30 ٪ از دست دادن عصبی را کاهش می دهد.
تنظیم روده - محور مغز:UDCA می تواند ترکیب میکروبیوتای روده را تغییر دهد (افزایش فراوانی اسید چرب زنجیره ای کوتاه {{0}- تولید باکتری ها) ، ورود اندوتوکسین های روده (مانند LPS) را به مغز کاهش داده و به طور غیر مستقیم مهار کننده عصبی را مهار می کند.
شواهد بالینی: از مدل های حیوانات گرفته تا کاربردهای بالقوه انسانی
مدل AD: در موش های تراریخته APP/PS1 ، پس از 6 ماه درمان UDCA (100 میلی گرم در کیلوگرم در روز ، تزریق داخل صفاقی) ، تعداد یک پلاک در مغز 35 ٪ کاهش یافته و توانایی حافظه مکانی به طور قابل توجهی بهبود یافته است.
مدل PD:در موش MPTP-} ناشی از PD ، UDCA (50 میلی گرم در کیلوگرم در روز ، به صورت خوراکی) می تواند از سلولهای عصبی دوپامینرژیک در NIGRA ماده محافظت کند و نمرات اختلال حرکتی را 50 ٪ کاهش دهد.
مدل سکته مغزی:در مدل های سکته مغزی موش ، UDCA (200 میلی گرم در کیلوگرم ، تزریق داخل صفاقی) می تواند حجم انفارکتوس را 40 ٪ کاهش داده و نمرات کسری عصبی را بهبود بخشد.
اگرچه UDCA هنوز برای استفاده در بیماریهای عصبی تأیید نشده است ، دانشگاه شفیلد در انگلستان یک کارآزمایی بالینی فاز I (NCT04571820) را برای ارزیابی ایمنی و تحمل UDCA در بیماران مبتلا به فلج فوق هسته ای پیشرونده (PSP) آغاز کرده است ، و داده های اولیه انسانی را برای کاربردهای عصبی ارائه می دهد.
ANTI- پیری: هدف قرار دادن ترخیص کالا از گمرک و برنامه ریزی متابولیک سلولهای پیر
تجمع سلولهای پیری (سلولهای پیر) مکانیسم اصلی کاهش عملکرد بافت است و عوامل التهابی (SASP) که توسط آنها ترشح می شود ، می تواند باعث التهاب مزمن سیستمیک و پیری اندام شود. UDCA از طریق القاء انتخابی آپوپتوز سلول پیری و بهبود هموستاز متابولیک ، پتانسیل پیر- را نشان می دهد.
حذف انتخابی سلولهای پیر: هدف قرار دادن مسیر آپوپتوز میتوکندری
UDCA به طور خاص می تواند آپوپتوز سلولهای پیر را القا کند در حالی که تأثیر معنی داری بر سلولهای طبیعی ندارد. مکانیسم مربوط به اختلال عملکرد میتوکندری در سلولهای پیر است:
فعال سازی BAX/BAK: UDCA (20-50 میکرومولار) می تواند بیان پروتئین های BAX/BAK را در فیبروبلاستهای پیر افزایش دهد ، و ترویج نفوذپذیری غشای میتوکندری بیرونی (MOMP) ، تسکین سیتوکروم C و فعال کردن خاکپاز -3 ، در نهایت باعث ایجاد جلوه می شود.
ROS - وابسته: سلولهای پیرزن به دلیل افزایش تولید ROS میتوکندری ، در "استرس اکسیداتیو قبل از {1} فعال شده" قرار دارند. UDCA بیشتر سطح ROS را به آستانه بالا می برد و باعث ایجاد سیگنال آپوپتوز می شود ، در حالی که سلولهای طبیعی می توانند این دوز را به دلیل ظرفیت آنتی اکسیدانی قوی تر تحمل کنند.
بهبود هموستاز متابولیک: ضد پیری - اختلالات متابولیکی مرتبط
پیری از نزدیک با سندرم متابولیک (چاقی ، مقاومت به انسولین ، اختلالات متابولیسم لیپید) ارتباط نزدیکی دارد. UDCA با تنظیم اسید صفراوی-} fxr/TGR5 سیگنالینگ متابولیسم را بهبود می بخشد:
فعال کردن گیرنده TGR5: UDCA یک لیگاند طبیعی TGR5 است و فعال سازی آن می تواند باعث تولید گرما در بافت چربی قهوه ای (BAT) و قهوه ای شدن بافت چربی سفید (WAT) شود و مصرف انرژی را افزایش می دهد. در موش های مسن ، پس از 8 هفته درمان با UDCA (0.5 ٪ وزنی در وزنی ، علاوه بر رژیم غذایی) ، درصد چربی بدن 20 ٪ کاهش یافته و حساسیت به انسولین 30 ٪ افزایش یافته است.
مهار گیرنده FXR: در کبد ، UDCA به طور متوسط فعالیت FXR را مهار می کند ، سنتز تری گلیسیرید را کاهش می دهد و دفع اسید صفراوی را ترویج می کند ، در نتیجه سطح لیپوپروتئین چگالی (LDL) کم سرم را کاهش می دهد. در مدل غیر-} بیماری کبد چرب الکلی (NAFLD) ، UDCA می تواند نمره استئاتوز کبد را 40 ٪ کاهش دهد.
طول عمر سالم: اعتبار سنجی اولیه در مدل های حیوانات
در مدل موش پیری طبیعی ، پس از 12 ماه درمان با UDCA (0.2 ٪ وزنی در وزنی ، علاوه بر رژیم غذایی) ، طول عمر 15 ٪ افزایش یافت ، و بروز پیری 3 {3 آسیب شناسی مرتبط (مانند فیبروز قلبی ، اسکلروز گلومرولی) 50 ٪ کاهش یافت. این مکانیسم ممکن است مربوط به کاهش تجمع سلولهای پیر ، مهار التهاب مزمن و بهبود عملکرد متابولیک باشد. اگرچه هنوز تحقیقات پیری ضد {7} انسانی انجام نشده است ، اما سمیت کم (LD50> 5000 میلی گرم در کیلوگرم) و داده های ایمنی مدت طولانی {10 {{{10 {{{10 {{10 {{{10 {{10 {{{10 {{{10 {{10 {{{10 {{{10 {{{10 {{{10 {{{10 {{10 {{10 {{10 {{{10 {(استفاده بالینی برای بیش از 40 سال) از UDCA برای استفاده از ترجمه آن ارائه می دهد.
نتیجه گیری: دستیابی به موفقیت مرزی از بیماری های کبد تا پیری ، صلیب-
پتانسیل پیری عصبی و ضد -} udca از خصوصیات مولکولی منحصر به فرد آن و مکانیسم عمل هدف چند- ناشی می شود. از محافظت میتوکندری تا مهار التهاب عصبی ، از بین بردن سلولهای پیر تا برنامه ریزی مجدد متابولیک ، UDCA به تدریج در مرزهای نشانه های سنتی و تبدیل شدن به یک داروی کاندید برای مداخله بیماریهای مرتبط با پیری است. در آینده ، با تعمیق تحقیقات بالینی ، UDCA انتظار می رود از "درمان بیماریهای کبدی" به "گسترش طول عمر سالم" منتقل شود و راهکارهای جدیدی را برای انسان فراهم می کند تا بتوانند از بیماری های عصبی و پیری مبارزه کنند.
تگ های محبوب: اسید اسیدوکسیچولیک اسید CAS 128-13-2 ، تأمین کنندگان ، تولید کنندگان ، کارخانه ، عمده فروشی ، خرید ، قیمت ، فله ، برای فروش