لیکسیسناتید پپتید

ساختار مولکولی آن برای اتصال و فعال کردن گیرنده GLP-1 (یک گیرنده کلاسیک B-کلاس G جفت شده با پروتئین) روی غشای سلولی با ویژگی و میل ترکیبی بالا، GPCR، اصلاح شده است. هنگامی که به دامنه خارج سلولی گیرنده متصل می شود، تغییر عمیقی در ساختار گیرنده ایجاد می کند و در نتیجه پروتئین Gs تحریکی جفت شده را فعال می کند. پروتئین Gs متعاقباً آدنیلات سیکلاز (AC) را بر روی غشای سلولی فعال می‌کند و تبدیل ATP به پیام‌رسان دوم را کاتالیز می‌کند و منجر به افزایش شدید و وابسته به دوز در سطوح آدنوزین مونوفسفات حلقوی داخل سلولی (cAMP) می‌شود.

تجمع انبوه cAMP، هاب کل انتقال سیگنال است که متعاقباً دو مسیر بسیار مهم پایین دست را به صورت موازی فعال می کند: مسیر پروتئین کیناز A (PKA) و مسیر سیگنالینگ پروتئین تبادل 2 (Epac2) که مستقیماً توسط cAMP فعال می شود. اثر هم افزایی این دو مسیر نه تنها به سرعت فعالیت کانال‌های یونی مختلف را برای ترویج آزادسازی وزیکول تنظیم می‌کند، بلکه بیان ژن‌های ایلتین را در سطح رونویسی ارتقا می‌دهد و در تکثیر و محافظت ضد آپوپتوز سلول‌های جزایر پانکراس شرکت می‌کند.

در سلول های جزایر پانکراس، القای cAMP بالا توسط لیراگلوتید باعث ایجاد یک سری واکنش های پیچیده بیوشیمیایی آبشاری می شود. ابتدا باعث آزادسازی یون‌های کلسیم (Ca2+) از استخرهای ذخیره کلسیم داخل سلولی مانند شبکه آندوپلاسمی می‌شود، در حالی که کانال‌های پتاسیم حساس به ATP (K{2}}ATP) را از طریق فسفوریلاسیون PKA می‌بندد که منجر به دپلاریزاسیون غشاء می‌شود. این تغییر بالقوه باعث باز شدن گسترده کانال های کلسیم وابسته به ولتاژ (VDCC) روی غشای سلولی می شود که منجر به هجوم سریع کلسیم خارج سلولی می شود{4}}

افزایش غلظت موضعی کلسیم در نهایت باعث مهاجرت میکروحباب‌های حاوی ایلتین به غشای سلولی و جریان همجوشی (اگزوسیتوز) شد که به طور موثر ترشح اولیه ایلتین (فاز اول) را که عموماً در بیماران دیابتی نوع 2 آسیب دیده بود، بازسازی کرد.

نکته کلیدی در اینجا این است که فرآیند افزایش ترشح Lysimab به شدت توسط مکانیسم "وابسته به گلوکز" تنظیم می شود.

این بدان معنی است که تنها زمانی که افزایش غیرطبیعی در غلظت گلوکز در خون وجود دارد (مانند مصرف کربوهیدرات ها)، سیگنال cAMP تقویت شده می تواند واقعاً به نیروی محرکه برای ترشح ایلتین تبدیل شود، زمانی که سلول ها به دلیل متابولیسم گلوکز ATP کافی تولید می کنند. برعکس، وقتی بیماران با معده خالی هستند یا سطح قند خون طبیعی یا پایینی دارند، این مسیر بیوشیمیایی به طور طبیعی "خفته" است و اثر تحریک کننده ترشح ایلتین آن به شدت ضعیف یا حتی متوقف می شود. این مکانیسم ذاتی "ترمز هوشمند" اساساً خطر ابتلا به هیپوگلیسمی کشنده را در کلینیک کاهش می دهد.

دیابت نوع 2 نه تنها یک بیماری ترشح ناکافی ایلتین است، بلکه یک بیماری ترشح غیرطبیعی هیپرگلوکاگون است. در سلول های جزایر پانکراس، ترشح نادرست گلوکاگون نیز به شیوه ای شدید وابسته به گلوکز مهار می شود. در حال حاضر، جامعه دانشگاهی معتقد است که این اثر بازدارنده هم شامل اثر مستقیم داروها بر روی گیرنده‌های GLP-1 در سطح سلول و هم مهار موضعی پاراکرین با تحریک سلول‌های مجاور برای ترشح ایلتین و سوماتوستاتین است.

پپتید لیکسیسناتیدبه شدت تجزیه گلیکوژن و گلوکونئوژنز را در کبد تحت شرایط فیزیولوژیکی ترویج می کند. با سرکوب موثر افزایش گلوکاگون پس از غذا، خروجی بیش از حد گلوکز درون زا از کبد قطع می شود. این دریچه تنظیم هورمون دوگانه "انسولینتروپیک + هیپوگلیسمی" برای کنترل پیک های گلوکز خون پس از غذا از منبع حیاتی است.

این مفتخرترین "سلاح اصلی" آن به عنوان یک آگونیست گیرنده GLP-1 با اثر کوتاه است. برخلاف آگونیست‌های گیرنده GLP-1 با اثر طولانی، که به‌مدت 24 ساعت به طور مداوم روی گیرنده‌ها اثر می‌کنند، فرمولاسیون‌های طولانی اثر می‌توانند باعث حساسیت زدایی سریع و تحمل سریع گیرنده‌های عصب واگ دستگاه گوارش (تاکی فیلاکسی) در عرض چند هفته شوند. تجویز متناوب روزانه آنها کاملاً از این تحمل جلوگیری می کند و به آنها اجازه می دهد تا توانایی آنها در به تاخیر انداختن تخلیه معده برای مدت طولانی حفظ شود. عمدتاً با فعال کردن اعصاب مربوط به عصب واگ در دستگاه گوارش، سیگنال سیری به ساقه مغز منتقل می شود.

و سپس عصب واگ به شدت از پریستالسیس و انقباض عضله صاف معده جلوگیری می کند و در نتیجه سرعت تخلیه محتویات معده به دوازدهه را بطور قابل توجه و مداوم کاهش می دهد. این اثر فیزیکی «گسیختگی» سرعت شکسته شدن، جذب و جذب کربوهیدرات‌های موجود در غذا توسط آنزیم‌های گوارشی در روده کوچک به سیستم سیاهرگ باب را تا حد زیادی طولانی می‌کند. منحنی جذب گلوکز پس از غذا از یک "قله شیب دار" به یک "تپه ملایم" صاف شده است و به طور موثری نوسانات شدید گلوکز خون پس از غذا (رانش گلوکز) را کاهش می دهد، در نتیجه بار متابولیک سلول های جزایر پانکراس را تا حد زیادی کاهش می دهد.

لیراگلوتاید علاوه بر نقشی که در اندام های محیطی مانند لوزالمعده و دستگاه گوارش دارد، توانایی عبور از BBB (BBB) ​​یا اثر مستقیم روی اندام های اطراف بطنی با BBB ناقص مانند ناحیه خلفی (Area Postrema) را دارد. می تواند عمیقاً بر متابولیسم انرژی کلیدی و مراکز تنظیم سیری مانند هسته کمانی (ARC) در هیپوتالاموس تأثیر بگذارد. در سطح سیناپسی نورون‌ها، از یک سو، POMC/ART (نرون‌نویسی تنظیم‌شده ملانوکورتین/آمفتامین کوکائین) که سیگنال‌های بی‌اشتهایی و سیری تولید می‌کنند، مستقیماً فعال می‌شوند.

و از سوی دیگر، نورون‌های NPY/AgRP که سیگنال‌های گرسنگی را تولید می‌کنند، به طور غیرمستقیم مهار می‌شوند. با تنظیم این مدار دوگانه سیستم عصبی مرکزی، بیماران می توانند به طور موثری احساس سیری خود را در طول فرآیند غذا خوردن تقویت کنند، آنها را ترغیب کنند که رفتار غذایی خود را از قبل متوقف کنند و از نظر روانی تمایل خود را به غذاهای پر کالری مانند قند و چربی بالا کاهش دهند. این مکانیسم کاهش کل کالری دریافتی از بالا به پایین از طریق "محور روده مغزی" نه تنها به حفظ بیشتر هموستاز گلوکز خون در کل بدن کمک می کند، بلکه باعث کاهش وزن سبک تا متوسط ​​از نظر بالینی برای اکثر بیماران دیابتی نوع 2 با اضافه وزن و چاقی می شود.