تزریق کیسپپتین

تزریق کیسپپتینبه عنوان یک قطعه پپتید فعال که توسط ژن KISS1 کدگذاری می شود، یک محور سیگنالینگ را از طریق گیرنده خاص خود GPR54 (KISS1R) تشکیل می دهد و نقش تنظیمی مرکزی در رشد کلیه جنینی ایفا می کند. تحقیقات نشان داده است که این محور سیگنالینگ با فعال کردن فاکتور رونویسی NFATc4 بیان ژن BMP2 (پروتئین مورفوژنتیک استخوان 2) را القا می کند.

BMP2 یک مولکول سیگنال دهنده کلیدی برای رشد کلیه است که می تواند تمایز سلول های مزانشیمی کلیه را به سلول های اپیتلیال کلیه افزایش دهد و تشکیل ساختار واحد کلیه را تنظیم کند.

آزمایشات نشان داده است که در سلول های پیش ساز کلیوی جنینی (خط سلولی C3H10T1/2)، درمان با این ماده می تواند سطح mRNA و پروتئین BMP2 را به میزان قابل توجهی افزایش دهد و در عین حال فعالیت پروموتر BMP2 را افزایش دهد. این اثر به طور کامل در سلول‌های حذفی ژن GPR54 ناپدید می‌شود، و ویژگی مسیرهای سیگنالینگ با واسطه گیرنده-را تایید می‌کند.

محور سیگنال دهی GPR54 تمایز استئوبلاست ها را از طریق مسیر وابسته به BMP2 القا می کند، که ارتباط زیادی با فرآیند انتقال اپیتلیال مزانشیمی (MET) در طول رشد کلیوی دارد. BMP2 بیان ژن های مرتبط با استخوان سازی مانند Runx2 و DLX5 را با فعال کردن آبشار فسفوریلاسیون SMAD1/5/9 افزایش می دهد.

در طی رشد کلیه جنینی، این فرآیند باعث تمایز سلول های مزانشیمی کلیه به سلول های مزانژیال گلومرولی و سلول های اپیتلیال لوله ای می شود. شایان ذکر است که ترشح BMP2 ناشی از آن اثر پاراکرینی دارد و محیط کشت سلولی تیمار شده می‌تواند تمایز استخوانی سلول‌های نوع{3} وحشی GPR54 را تحریک کند، اما در برابر سلول‌های حذفی GPR54 بی‌اثر است و بیشتر نیاز یکپارچگی مسیر سیگنالینگ را تأیید می‌کند.

بر اساس نقش تنظیمی آن در رشد کلیه جنینی، پتانسیل بالینی آن عمدتاً در دو جنبه منعکس می شود:

تشخیص زودهنگام ناهنجاری های مادرزادی کلیه: مطالعات ارتباط معنی داری بین سطح غلظت و ماهیت خوش خیم یا بدخیم توده های کوچک کلیوی (SRMs) پیدا کرده اند. با تشخیص سطوح این ماده در مایع آمنیوتیک یا سرم مادر، غربالگری زودهنگام برای ناهنجاری های رشدی مادرزادی کلیه ممکن است به دست آید.

پزشکی احیاکننده کلیه: سیستم‌های کشت آزمایشگاهی، می‌تواند تکثیر و تمایز سلول‌های پیش‌ساز کلیوی را تقویت کند و یک استراتژی القایی جدید برای ساخت کلیه مهندسی بافت ارائه دهد. به عنوان مثال، ترکیب آن با BMP2 در مواد داربست بیولوژیکی می تواند به طور قابل توجهی کارایی تشکیل ساختار لوله های کلیوی را بهبود بخشد.

این یک عامل کلیدی شروع کننده محور گناد هیپوفیز هیپوتالاموس (محور HPG) است و مکانیسم اثر آن از طریق مراحل زیر حاصل می شود:

فعال‌سازی مولد پالس GnRH: هسته کمانی هیپوتالاموس و نورون‌های ناحیه پیش‌اپتیک را از طریق گیرنده‌های GPR54 تحریک می‌کند و باعث ترشح ضربانی هورمون آزادکننده گنادوتروپین (GnRH) می‌شود. این فرکانس پالس مستقیماً الگوی آزادسازی هورمون لوتئینه کننده (LH) و هورمون محرک فولیکول (FSH) توسط غده هیپوفیز را تعیین می کند.

حفظ عملکرد غدد جنسی: پس از بلوغ، ترشح GnRH به طور مداوم تنظیم می شود تا سطح ثابت{0} هورمون های غدد جنسی (استروژن، پروژسترون، تستوسترون) حفظ شود. آزمایش‌های حیوانی نشان داده است که موش‌های ناک اوت ژن KISS1 از دست دادن بلوغ و ناباروری را نشان می‌دهند، در حالی که برون‌زا هستند.تزریق کیسپپتینمی توانند عملکرد تولیدمثلی خود را بازیابی کنند.

آمنوره هیپوتالاموس و هیپوگنادیسم: ارائه گزینه های درمانی جایگزین فیزیولوژیکی برای چنین بیماری هایی در کارآزمایی‌های بالینی، یک تزریق داخل وریدی Kisspeptin-10 (3.2 نانومول بر کیلوگرم) به طور قابل‌توجهی ترشح LH را در زنان سالم تحریک کرد (مقدار اوج بیش از 5 برابر سطح پایه)، و اثر آن بیش از 6 ساعت ادامه داشت. برای بیماران ناباروری ناشی از اختلال عملکرد هیپوتالاموس، تجویز دوره ای می تواند الگوی ترشح پالس منظم GnRH را بازسازی کند.

سندرم تخمدان پلی کیستیک (PCOS): بیماران PCOS اغلب سیگنالینگ GPR54 غیرطبیعی دارند. تحقیقات نشان داده است که سطح سرمی کیسپپتین-10 در بیماران PCOS به طور قابل توجهی کمتر از افراد سالم است و با نسبت LH/FSH همبستگی منفی دارد. در پاسخ به این مکانیسم، آنالوگ ها به عنوان استراتژی های درمانی بالقوه با هدف بهبود عملکرد تخمک گذاری با بازگرداندن ریتم پالس GnRH توسعه یافته اند.

استراتژی جدید تحریک تخمک گذاری: تحریک سنتی hCG خطر سندرم تحریک بیش از حد تخمدان (OHSS) را در طول چرخه های لقاح آزمایشگاهی (IVF) ایجاد می کند. با تنظیم دقیق پیک LH، می توان بروز OHSS را کاهش داد. یک کارآزمایی بالینی شامل 50 بیمار نشان داد که میزان تخمک گذاری ایجاد شده توسط کیسپپتین (6.4 نانومول بر کیلوگرم) با گروه hCG (92٪ در مقابل 94٪) قابل مقایسه بود، اما بروز OHSS شدید به طور قابل توجهی کاهش یافت (0٪ در مقابل 12٪).

تنظیم پنجره لانه گزینی جنین: با تنظیم بیان ژن های مرتبط با پذیرش آندومتر (مانند HOXA10، LIF)، محیط کاشت جنین بهینه می شود. آزمایش‌های حیوانی نشان داده‌اند که درمان می‌تواند جریان خون شریان‌های مارپیچی آندومتر را افزایش داده و بیان 3 را افزایش دهد و در نتیجه میزان لانه‌گزینی جنین را بهبود بخشد.

درمان تومور وابسته به هورمون: از طریق گیرنده GPR54 از رشد تومورهای وابسته به هورمون مانند سرطان سینه و سرطان پروستات جلوگیری می کند. مطالعات مکانیسم نشان داده است که می تواند مسیر سیگنال دهی گیرنده استروژن (ER) را مسدود کرده و آپوپتوز سلول تومور را القا کند. در مدل سرطان سینه، ترکیب درمان با تاموکسیفن می تواند به طور قابل توجهی پیشرفت تومور را به تاخیر بیاندازد (نرخ مهار 65٪).

بررسی مکانیسم مهار متاستاز: Kisspeptin-10 با کاهش بیان ماتریکس متالوپروتئیناز-2/9، تهاجم سلول های تومور را مهار می کند. آزمایش خط سلولی ملانوما نشان داد که درمان می تواند نرخ مهاجرت سلولی را تا بیش از 50 درصد کاهش دهد و تشکیل گره های متاستاتیک ریه را کاهش دهد.