انگل ها استراتژی های بقای بسیار پیچیده ای را در طول میلیون ها سال تکامل داده اند. با این حال یک مولکول واحد -فلورالنر- موفق میشود این دفاعها را با دقت قابل توجهی از بین ببرد. درک اینکه چگونه این ترکیب سیستم های عصبی انگل را از بین می برد، فقط یک موضوع کنجکاوی علمی نیست. همچنین نشان می دهد که چرا فلورالانر امروزه به یکی از قابل اطمینان ترین مواد دارویی فعال در تحقیقات دامپزشکی و کشاورزی تبدیل شده است.
این مقاله از طریق مکانیسمهای اصلی پشت عمل فلورالانر، از ورود آن به بافت عصبی انگل تا آبشار رویدادهایی که به فلج برگشتناپذیر ختم میشود، میپردازد.
قطره فلورالانر
1. مشخصات عمومی (در انبار)
(1) راه حل
(2) تبلت
(3) تزریق
(4) اسپری کنید
(5) قطره
2. سفارشی سازی:
ما به صورت جداگانه، OEM/ODM، بدون نام تجاری، فقط برای تحقیقات علمی مذاکره خواهیم کرد.
کد داخلی:BM-9-007
Fluralaner CAS 864731-61-3
بازار اصلی: ایالات متحده آمریکا، استرالیا، برزیل، ژاپن، آلمان، اندونزی، انگلستان، نیوزیلند، کانادا و غیره
سازنده: BLOOM TECH Xi'an Factory
تجزیه و تحلیل: HPLC، LC-MS، HNMR
پشتیبانی فناوری: بخش R&D-4
وقتی فلورالانر کانال های کلرید انگل را مسدود می کند چه اتفاقی می افتد؟
معماری کانال های کلرید حشرات
در سیستم های عصبی حشرات، کانال های کلرید به عنوان دروازه عمل می کنند. آنها با وجود انتقال دهنده های عصبی بازدارنده باز می شوند و اجازه می دهند یون های کلرید با بار منفی وارد سلول شوند. این جریان درونی باعث می شود که غشای سلولی بار مثبت بیشتری داشته باشد، که نورون را خاموش می کند و عملکرد حرکتی را کنترل می کند. بدون این فرآیند، سلول های عصبی فعال شده نمی توانند به حالت استراحت برگردند.
Fluralaner به طور انتخابی کانال های کلریدی را که توسط لیگاندها کنترل می شوند هدف قرار می دهد. طبق تحقیقاتی که توسط متخصصان در زمینه حشره شناسی مورد مطالعه قرار گرفته است، فلورالانر به یک سایت بازدارنده غیررقابتی در این کانال ها متصل می شود. این امر مانع از باز شدن آنها می شود حتی در صورت وجود مواد شیمیایی مناسب.
در سطح سیناپسی، این بدان معنی است که دیگر هیچ کنترلی بر سیگنال های بازدارنده وجود ندارد.
چرا انگل ها نمی توانند جبران کنند؟
انگل های بندپایان، مانند کک، کنه و کنه، طراحی عصبی بسیار ساده تری با مسیرهای اضافی کمتری نسبت به میزبان پستانداران دارند. هنگامی که فلورالانر به کانال کلرید متصل می شود، هیچ راه دیگری برای بازگرداندن یون ها به تعادل وجود ندارد. مهم نیست چقدر انتقال دهنده عصبی وجود دارد، کانال ها بسته می مانند و هیچ مقاومتی برای پیام های تحریک کننده باقی نمی گذارند. چندین مطالعه نشان داده است که این حساسیت چیزی است که باعث می شودفلورالنربنابراین در برابر انگل های هدف موثر است در حالی که هنوز برای پستانداران بی خطر است.
فلورالانر و شکست سیگنالینگ عصبی مهاری
نحوه عملکرد طبیعی انتقال عصبی مهاری
در سیستم عصبی یک حشره که سالم است، مواد شیمیایی مسدودکننده به گیرندههای غشایی متصل میشوند و اجازه عبور یونهای کلرید را میدهند. این فرآیند ورودی های تحریکی را متعادل می کند و نورون ها را از شلیک خیلی سریع متوقف می کند. کل سیستم بر روی یک تعادل الکتروشیمیایی ظریف قرار دارد. اگر فقط کمی آن را کج کنید، حرکت منظم لرزان می شود. اگر آن را زیاد کج کنید، ارگانیسم شروع به لرزش غیرقابل کنترل می کند.
فلورالانر این تعادل را در سطح گیرنده ها از بین می برد، نه در سطح ساخت انتقال دهنده های عصبی. این یک تفاوت بسیار مهم است. ترکیباتی که ایجاد انتقال دهنده های عصبی را متوقف می کنند می توانند باعث بیوسنتز اصلاحی شوند.
Fluralaner با کار مستقیم روی ساختار پروتئین کانال یونی کاملاً از این امکان جلوگیری می کند. این امر مانع از پاسخگویی گیرنده می شود بدون توجه به اینکه انگل چقدر یک انتقال دهنده عصبی بازدارنده ایجاد می کند.
فشار انتخابی بر روی بافت عصبی بندپایان
انتخابی بودن فلورالانر تصادفی نیست. نواحی اتصال کلیدی در کانالهای کلرید دردار گابا{1}}بندپایان از نظر فیزیکی با همتایان پستانداران خود متفاوت است. Fluralaner از این تفاوتهای ساختاری بهره میبرد. شکل مولکولی آن به خوبی با محل گیرنده بندپایان مطابقت دارد در حالی که با گیرنده های مغز انسان تعامل بسیار کمی دارد. بر اساس مطالعات فارماکولوژیک{4}}بررسی شده، این ترکیب بسیار قوی تر از گیرنده های مهره داران به گیرنده های حشرات متصل می شود. به همین دلیل برای حیواناتی که به عنوان میزبان استفاده می شوند بسیار ایمن است.
چگونه فلورالانر باعث تحریک بیش از حد عصبی پایدار می شود؟
آبشار از کانال های مسدود تا اختلال عملکرد حرکتی
وقتی کانالهای کلریدی کار نمیکنند، سیگنال بازدارنده طبیعی در سیناپس به هیچ سیگنال تحریکی که وارد میشود پاسخ نمیدهد. پتانسیلهای عمل به دلیل جریانهای یون سدیم و پتاسیم به جلو حرکت میکنند، اما هیچ چیز ولتاژ غشاء را به سطح اولیهاش کاهش نمیدهد. این منجر به دپلاریزاسیون مداوم می شود، به این معنی که سلول همیشه بدون توقف شلیک می کند.
از نظر رفتاری، این به صورت لرزش تنظیم نشده، فلج سفت و در نهایت از دست دادن تمام عملکرد عضلانی خود را نشان می دهد. انگل نمی تواند حرکت کند، غذا بخورد یا نسخه های بیشتری از خود بسازد. آزمایشهای الکتروفیزیولوژیکی روی آمادهسازیهای عصب بندپایان جدا شده نشان میدهد که غلظتهای نانومولاری فلورالانر برای ایجاد این اثر کافی است.
این نشان می دهد که این ترکیب چقدر در سطح سلولی قدرتمند است.
مدت و فارماکوکینتیک
فلورالانرعلاقه زیادی به مطالعه برانگیخته است زیرا برای مدت طولانی فعال می ماند. از آنجایی که مولکول های آن چربی دوست هستند، می تواند به بافت چربی موجود در ارگانیسم میزبان حرکت کند و به آرامی طی هفته ها یا ماه ها وارد جریان خون شود. این حضور طولانی-در پلاسما اطمینان حاصل می کند که هر انگلی که سعی در تغذیه دارد در معرض سطوحی از ترکیب قرار می گیرد که مانع از کارکرد آن می شود. محققانی که میزان فلورالانر را در پلاسمای حیوانات تحت درمان اندازهگیری کردند، دریافتند که هنوز 12 هفته پس از تجویز دارو میتوان سطوح آن را تشخیص داد. این به دلیل ویژگیهای فارماکوکینتیک دارو است که استفاده از آن را در فرمولهای دامپزشکی با اثر طولانی- پشتیبانی میکند.
نقش کانال های گابا و گلوتامات در فعالیت فلورالانر
گابا{0}}کانالهای کلرید دردار به عنوان اهداف اولیه
در سیستمهای عصبی بندپایان، گاما{0}آمینوبوتیریک اسید (GABA) انتقالدهنده عصبی اصلی است که سیگنالهای عصبی را کند میکند. از طریق کانالهای کلرید دردار GABA{2}}کار میکند و fluralaner این کانالها را بدون رقابت با GABA مسدود میکند. این بدان معنی است که با GABA برای محل اتصال آگونیست رقابت نمی کند. در عوض، کانال بسته شده را با اتصال به یک سایت آلوستریک دیگر قفل می کند. مطالعاتی که قبلاً در مورد اتصال گیرنده منتشر شده است نشان می دهد که این برهمکنش آلوستریک قوی است و برای مدت طولانی دوام می آورد و نرخ تفکیک به اندازه کافی پایین است که گیرنده را برای مدت طولانی اشغال می کند.
گلوتامات-کانالهای کلرید دردار و داروشناسی دوگانه{1}}
علاوه بر مسدود کردن گیرندههای GABA، فلورالانر همچنین کانالهای کلرید دردار گلوتامات- (GluCls) را که فقط در حشرات یافت میشود، مسدود میکند. در سیستمهای عصبی محیطی سخت پوستان، این کانالها نیز به عنوان بازدارنده عمل میکنند و مسدود کردن آنها با فلورالانر آسیب سیناپسی ناشی از تضاد کانال GABA را بدتر میکند. به دلیل مکانیسم هدف دوگانه، بندپایان باید همزمان با شکست دو مسیر بازدارنده مجزا مقابله کنند. این بدان معنی است که انتقال تحریکی اصلاً نیروی متقابل تنظیمی ندارد.
از اختلال عملکرد کانال یونی تا فلج انگل: مسیر فلورالانر
اتصال مولکولی-به-ارگانیسم
برای ایجاد پیوند بین رویدادهای مولکولی و نتایج در کل بدن، باید سیستم عصبی را به عنوان یک شبکه ببینید. برخی از مواد شیمیایی به نامفلورالنرمیتواند کانالهای کلرید دارای دروازهدار گابا و گلوتامات- را از کار کردن متوقف کند. این امر مانع از توانایی نورون های حرکتی در مهار ماهیچه های اسکلتی می شود. هنگامی که اتصالات عصبی عضلانی سیگنال های تحریکی ثابتی را بدون هیچ گونه تنظیم مهاری دریافت می کنند، ماهیچه ها برای مدت طولانی منقبض می شوند. به دلیل نحوه اتصال این ماده به گیرندهها، انگل به حالت فلج اسپاستیک میرود که نمیتواند بهبود یابد.
چرا این مکانیسم برای تحقیق و تولید اهمیت دارد؟
فلورالانر یک ماده فعال بسیار قابل اعتماد برای فرمولاسیون است زیرا به روشی بسیار خاص-در مقابل کانال های کلرید دوگانه در بندپایان عمل می کند. محققانی که روی انگلکشهای خارجی کار میکنند میتوانند روی روابط دوز-که تغییر نمیکنند حساب کنند و تولیدکنندگان از یک هدف شناختهشده-که نیازی به فرمولبندی مجدد برای گونههای مختلف انگل ندارد، سود میبرند. توسعه دهندگان واسطه دارویی و تامین کنندگان مواد شیمیایی تخصصی که در فضای دارویی دامپزشکی کار می کنند باید این مسیر را به طور کامل درک کنند.
نتیجه گیری
فلورالانرسیستم عصبی انگلی را به روشی بسیار خاص تحت تأثیر قرار میدهد: به طور غیررقابتی به کانالهای کلرید بندپایانی که توسط GABA و گلوتامات کنترل میشوند، متصل میشود، از ارسال سیگنالهای بازدارنده جلوگیری میکند و باعث میشود نورونها برای مدت طولانی بیش از حد برانگیخته شوند. واکنش زنجیره ای با فعالیت بیش از حد نورون های حرکتی شروع می شود و با فلج شدن کامل انگل به پایان می رسد. این یک ترکیب استاندارد در تحقیقات مدرن در مورد انگل کش های خارجی است زیرا به طور انتخابی ساختارهای گیرنده بندپایان را هدف قرار می دهد و مشخصات فارماکوکینتیک خوبی دارد.
سوالات متداول
1. چه چیزی فلورالانر را برای انگل ها به جای حیوانات میزبان انتخاب می کند؟
+
-
Fluralaner از تفاوتهای ساختاری بین گیرندههای کانال کلرید بندپایان و مهرهداران استفاده میکند. میل پیوندی آن برای کانال های دردار حشره-به طور قابل ملاحظه ای بیشتر از مشابه پستانداران است که حاشیه ایمنی گسترده آن را در ارگانیسم های میزبان به حساب می آورد.
2. آیا فلورالانر علیه همه انگل های بندپایان کار می کند؟
+
-
فلورالانر فعالیت گسترده ای را در برابر انگل های خارجی از جمله کک، کنه و کنه نشان می دهد. همه این بندپایان دارای اهداف کانال کلریددار دردار با گابا-و گلوتامات-دارند که فلورالانر مهار میکند و باعث میشود آن در چندین گونه در این گروه مؤثر باشد.
3. فلورالانر پس از مصرف چه مدت فعال باقی می ماند؟
+
-
به دلیل ساختار چربی دوست، فلورالانر در بافت چربی توزیع شده و به تدریج در گردش خون سیستمیک آزاد می شود. غلظتهای قابل اندازهگیری پلاسما بیش از 12 هفته در مطالعات فارماکوکینتیک متعدد ثبت شدهاند که حفاظت طولانیتری را در کاربردهای دامپزشکی ممکن میسازد.
برای تامین نیازهای Fluralaner خود با Bloomtechz شریک شوید
Bloomtechz زمانی وجود دارد که دقت، کیفیت و قابلیت اطمینان مهم است. بلوم تکز قابل اعتماد استفلورالنرارائه دهنده با بیش از 12 سال تجربه در سنتز آلی و واسطه های دارویی. آنها یک کارخانه تولید 100,000--متر مربعی-GMP-دارای گواهینامه تولید دارند که مطابق با استانداردهای FDA ایالات متحده، اتحادیه اروپا، ژاپن و CFDA است. روش کنترل کیفیت سه مرحلهای ما شامل بررسی محل کار، QA/QC در خانه، و تجزیه و تحلیل توسط یک مرجع شخص ثالث است. این اطمینان حاصل می کند که هر دسته با سخت ترین استانداردهای بین المللی مطابقت دارد. تیم ما قیمتهای دقیق، زمانهای قابل اعتماد و تمام مدارک مورد نیاز برای ترخیص آسان از گمرک را در اختیار شما قرار میدهد، چه به مقادیر کم برای تحقیق و چه به مقادیر زیاد برای تولید نیاز داشته باشید. فوراً در مورد اینکه Bloomtechz چگونه می تواند به شما در اهداف تجاری یا تحقیقاتی شما کمک کند، با ما صحبت کنید.
به ما پیام دهید به آدرسSales@bloomtechz.com.
مراجع
1. Ozoe, Y., Asahi, M., Ozoe, F., Nakahira, K., & Mita, T. (2010). ایزوکسازولین ضد انگلی A1443 یک مسدود کننده قوی کانال های کلرید دردار با لیگاند حشرات است. ارتباطات تحقیقات بیوشیمیایی و بیوفیزیکی، 391 (1)، 744-749.
2. Gassel, M., Wolf, C., Noack, S., Williams, H., & Ilg, T. (2014). فلورالانر اکتوپارازیت کش جدید ایزوکسازولین: مهار انتخابی کانالهای کلرید دردار بندپایان -اسید آمینوبوتیریک- و گلوتامات{10}} و فعالیت حشرهکش/ کنهکشی. بیوشیمی حشرات و زیست شناسی مولکولی، 45، 111-124.
3. درایدن، MW، Canfield، MS، Grovatt، D.، و Smith، V. (2015). سرعت مقایسه ای کشتن فلورالانر و فوکسولانر در برابر کک در سگ های آلوده به آزمایش انگل شناسی دامپزشکی، 212 (3-4)، 413-417.
4. Kilp، S.، Ramirez، D.، Allan، MJ، Roepke، RKA، و Nuernberger، MC (2014). فارماکوکینتیک فلورالانر در سگ ها پس از تجویز خوراکی یا داخل وریدی. انگل ها و ناقلان، 7، 85.
5. Taenzler, J., de Vos, C., Roepke, RKA, Frénais, R., & Heckeroth, AR (2014). اثربخشی فلورالانر در برابر هجوم Otodectes cynotis در سگ و گربه. Parasites & Vectors, 7, 425.
6. Wuertz, S., & Gassel, M. (2016). ترکیبات ایزوکسازولین و فعالیت آن ها بر روی کانال های کلرید دردار لیگاند در بندپایان: پیشرفت ها در حشره شناسی مولکولی. مجله فیزیولوژی حشرات، 88، 40-48.