Shaanxi BLOOM Tech Co., Ltd. یکی از با تجربه ترین تولید کنندگان و تامین کنندگان icatibant cas 130308-48-4 در چین است. به عمده فروشی فله ایکاتیبانت با کیفیت بالا cas 130308-48-4 برای فروش در اینجا از کارخانه ما خوش آمدید. خدمات خوب و قیمت مناسب در دسترس است.
ایکاتیبانت(HOE 140)، معمولاً یک پودر سفید با فرمول مولکولی C59H89N19O13S، CAS 130308-48-4. Firazyr، یک داروی اختصاصی HAE که توسط Shire ساخته شده است، در 25 آگوست 2011 توسط FDA برای درمان حملات حاد آنژیوادم ارثی در بزرگسالان 18 سال و بالاتر تأیید شد. همچنین این سومین دارویی است که توسط FDA برای درمان حملات HAE تایید شده است. استات اتینیب ساختار منحصر به فردی شبیه برادی کینین دارد، اما حاوی پنج اسید آمینه غیر پروتئینی است. این یک آنتاگونیست رقابتی انتخابی قوی گیرنده های برادی کینین نوع 2 (B2) است که با مهار اثرات برادی کینین مربوط به تورم موضعی، التهاب و علائم درد در ناحیه آمبولیک، HAE حاد را درمان می کند. HAE تنها یکی از چندین نشانه ممکن برای درمان آن است، در حالی که سایر نشانه های بالقوه شامل آسم، سیروز و انواع دیگر ادم عروقی است. بنابراین، این محصول دارای ارزش دارویی بالا و چشم انداز بازار گسترده ای است.
|
درب بطری و چوب پنبه سفارشی:
|
|
|
فرمول شیمیایی |
C59H89N19O13S |
|
جرم دقیق |
1304 |
|
وزن مولکولی |
1305 |
|
m/z |
1304 (100.0%), 1305 (63.8%), 1306 (20.0%), 1305 (6.6%), 1306 (4.5%), 1306 (4.5%), 1307 (4.1%), 1307 (2.9%), 1306 (2.7%), 1307 (1.7%), 1307 (1.3%), 1305 (1.0%) |
|
تجزیه و تحلیل عنصری |
C, 54.32; H, 6.88; N, 20.40; O, 15.94; S, 2.46 |
آنژیوادم ارثی (HAE) یک بیماری ژنتیکی نادر اتوزومال غالب است که میزان بروز جهانی آن حدود 1/50000 تا 1/100000 است. مکانیسم اصلی پاتولوژیک کمبود یا عملکرد غیر طبیعی مهارکننده C1 استراز (C1-INH) است که منجر به فعال شدن بیش از حد سیستم کمپلمان و سیستم تماس می شود و در نتیجه باعث تولید بیش از حد برادی کینین می شود. برادی کینین به عنوان یک گشادکننده عروق قوی، نفوذپذیری عروق را افزایش می دهد و با اتصال به گیرنده های B2 در سلول های اندوتلیال، ادم بافتی موضعی را تحریک می کند. این مکانیسم محرک مستقیم حملات حاد HAE می شود وایکاتیبانتبه عنوان یک آنتاگونیست انتخابی گیرنده برادی کینین B2، با مسدود کردن این مسیر به یک داروی کلیدی برای درمان حملات حاد HAE تبدیل می شود.
1.1 الگوهای ژنتیکی و جهش های ژنی
HAE به دو نوع I و II تقسیم می شود که هر دو در اثر جهش در ژن SERPING1 ایجاد می شوند. بیماران نوع I دارای سطح C1-INH زیر 30٪ از محدوده طبیعی هستند، در حالی که بیماران نوع II دارای نقص عملکردی هستند اما سطوح C1-INH طبیعی یا بالا هستند. جهش منجر به ناتوانی C1 INH در مهار موثر فعالیت کمپلمان فاکتور XIIa و کالیکرئین می شود و در نتیجه باعث ایجاد واکنش آبشاری در سیستم تماس می شود.
1.2 تنوع فنوتیپ های بالینی
تظاهرات بالینی HAE بسیار ناهمگن است، با علائم معمولی شامل:
ادم پوست: ادم غیر افسرده در اندامها، صورت و نواحی تناسلی که 2 تا 3 روز طول میکشد و ممکن است منجر به رنگدانه شود.
ادم گلو: خطرناکترین علامت-با میزان بروز حدود 50 درصد است که به صورت مشکل در تنفس و گرفتگی صدا ظاهر میشود.
در صورت عدم درمان، خطر خفگی می تواند تا 30 درصد برسد.
درد شکم: ناشی از ادم مخاط روده است که به صورت قولنج شدید، تهوع و استفراغ ظاهر می شود که به راحتی به عنوان شکم حاد به اشتباه تشخیص داده می شود.
بدون کهیر یا خارش: بر خلاف ادم آلرژیک، ادم HAE فاقد اریتم یا خارش پوست است و تشخیص به آزمایش آزمایشگاهی بستگی دارد.
1.3 عوامل محرک و الگوهای تشنج
حملات HAE اغلب توسط ترومای خفیف (مانند روش های دندانپزشکی)، استرس عاطفی، عفونت، یا نوسانات هورمونی (مانند دوره های قاعدگی) ایجاد می شود. فراوانی تشنج در بین افراد به طور قابل توجهی متفاوت است و از چندین بار در سال تا چندین بار در هفته متغیر است که به طور جدی بر کیفیت زندگی بیماران تأثیر می گذارد.
2.1 مکانیسم های مولکولی فعال سازی سیستم تماس
C1-INH بازدارنده اصلی سیستم تماس است که با مهار فعالیت فاکتور XIIa و کینیناز تعادل بین تولید و تخریب برادی کینین را حفظ می کند. هنگامی که C1-INH کمبود دارد:
فعال شدن فاکتور XIIa: فاکتور XII به طور خود به خود در سطوح دارای بار منفی (مانند سلول های اندوتلیال) به XIIa فعال می شود و مسیر انعقاد درون زا را آغاز می کند.
تولید کیناز:ایکاتیبانتپیش کالیکرئین پلاسما را فعال می کند، که یک کینیناز است که کینینوژن با وزن مولکولی بالا (HK) را برای تولید برادی کینین می شکافد.
فعال سازی بای پس سیستم کمپلمان: XIIa به طور همزمان مکمل C1 را فعال می کند که منجر به تشکیل کانورتازهای C3 و C5 می شود و سموم C3a و C5a آلرژی زا را بیشتر آزاد می کند و پاسخ التهابی را تشدید می کند.
2.2 اثرات بیولوژیکی برادی کینین و تشکیل ادم
برادی کینین اثرات زیر را از طریق گیرنده های B2 واسطه می کند:
اتساع عروق: فعال شدن مسیرهای اکسید نیتریک اندوتلیال سنتاز (eNOS) و آدنوزین مونوفسفات حلقوی (cAMP) منجر به شل شدن عضلات صاف عروق می شود.
افزایش نفوذپذیری عروق: با فعال کردن فسفولیپاز A2 (PLA2) و سنتز پروستاگلاندین، اتصالات سلول های اندوتلیال مختل می شود و منجر به خارج شدن پروتئین پلاسما می شود.
انتقال سیگنال درد: فعال شدن گیرنده بالقوه گیرنده وانیلیک کانال زیرگروه 1 (TRPV1) باعث التهاب و درد نوروژنیک می شود.
آزمایشهای حیوانی نشان داده است که موشهای فاقد گیرندههای B2 پس از فعالسازی سیستم تماس، کاهش قابلتوجهی در ادم نشان میدهند که تأیید میکند که برادی کینین واسطه اصلی ادم HAE است.
2.3 اثر تقویتی واکنش آبشاری التهابی
برادی کینین نه تنها به طور مستقیم باعث نشت عروقی می شود، بلکه پاسخ های التهابی را از طریق مکانیسم های زیر تقویت می کند:
فعال سازی سیستم کمپلمان: برادی کینین بیان سلول های اندوتلیال گیرنده های C3a و C5a را القا می کند و اثر سموم آلرژیک را افزایش می دهد.
جذب سلول های التهابی: ترویج نفوذ نوتروفیل ها و ائوزینوفیل ها با تنظیم مثبت E{0}}سلکتین و مولکول چسبندگی سلول عروقی-1 (VCAM-1).
القای آزادسازی سیتوکین: تحریک سلول های اندوتلیال برای ترشح اینترلوکین-6 (IL-6) و فاکتور نکروز تومور آلفا (TNF - ) و تشکیل یک حلقه بازخورد مثبت.
مکانیسم اثر ateban: مسدود کردن دقیق سیگنالینگ برادی کینین
3.1 ساختار شیمیایی دارو و ویژگی های اتصال گیرنده
Etibante یک دکاپپتید مصنوعی حاوی پنج اسید آمینه غیر پروتئینی (D{0}}آرژنین، D-تیروزین، هیدروکسی پرولین، تیوپرولین، D{2}}ایزولوسین) است. ساختار آن بسیار شبیه برادی کینین است، اما می تواند در برابر تخریب توسط برادی کینین لیاز مقاومت کند. مطالعات فارماکودینامیک نشان داده است که میل ترکیبی ateban برای گیرنده های B2 با برادی کینین قابل مقایسه است، اما سرعت تفکیک کندتر است و طول مدت اثر 2-3 برابر طولانی تر می شود.
3.2 اساس مولکولی تضاد رقابتی
Etibatide سیگنال برادی کینین را از طریق روش های زیر مسدود می کند:
رقابت اتصال گیرنده: با برادی کینین برای اتصال به محل اتصال مثبت گیرنده B2 رقابت می کند و از تغییرات ساختاری ناشی از برادی کینین در گیرنده جلوگیری می کند.
مهار انتقال سیگنال: مسدود کردن گیرنده جفت شده با پروتئین G (GPCR) - با واسطه فعال شدن فسفولیپاز C (PLC) و آدنیلات سیکلاز (AC)، هجوم کلسیم و تولید cAMP را مهار می کند.
مهار درونی سازی: از درونی شدن گیرنده های B2 پس از اتصال به برادی کینین جلوگیری می کند و بیان گیرنده ها را در سطح غشای سلول حفظ می کند.
3.3 پشتیبانی شواهد از مطالعات پیش بالینی
مدل حیوانی: در مدل ادم پد پای موش ناشی از برادی کینین، پیش درمانی با ateban می تواند حجم ادم را تا 85 درصد کاهش دهد که نسبت به آنتی هیستامین های سنتی موثرتر است.
آزمایش عروقی خارج از بدن: قرار گرفتن در معرض سلولهای اندوتلیال ورید ناف انسان با برادی کینین منجر به مهار کامل افزایش نفوذپذیری عروق و تولید اکسید نیتریک توسط ateban شد.
اعتبار سنجی حذف ژن: موش های دارای کمبود گیرنده B2 هیچ پاسخی به برادی کینین نشان ندادند، که بیشتر ویژگی هدف را تایید می کند.
در حال حاضر، بسیاری از فرآیندهای سنتز گزارش شده برایایکاتیبانت، عمدتاً با استفاده از روش سنتز فاز جامد- که شامل جفت شدن تدریجی اسیدهای آمینه است.
روش سنتز آزمایشگاه ما در زیر فقط برای مرجع معرفی خواهد شد.
11.1 گرم از رزین 2-کلروتریمیل کلرید با درجه جایگزینی 0.9mmol/g به ستون واکنش فاز جامد اضافه کنید و رزین متورم DMF را به مدت 30 دقیقه اضافه کنید. 3.50 میلی لیتر LDIPEA را به 12.98 گرم Fmoc Arg (Pbf) OH اضافه کنید، به مدت 5 دقیقه فعال کنید، سپس رزین متورم DMF را برای تعادل واکنش به مدت 10 دقیقه اضافه کنید، سپس 3.50 میلی لیتر LDIPEA اضافه کنید، در دمای اتاق به مدت 45 دقیقه واکنش دهید و به مدت 2 دقیقه با متانول ببندید. پس از حذف محلول واکنش، DMF سه بار شسته شد و به دنبال آن سه بار شستشوی DCM انجام شد و سپس از متانول برای انقباض سه بار به ترتیب به مدت 3 دقیقه، 5 دقیقه و 8 دقیقه استفاده شد تا رزین Fmoc Arg (Pbf) CTC بدست آید. درجه جایگزینی 0.5mmol/g تشخیص داده شد.
رزین CTC 10 میلی مول Fmoc Arg (Pbf) را وزن کرده و آن را به راکتور فاز جامد اضافه کنید. با DMF به مدت 0.5 ساعت متورم کنید، سپس دو بار با 20% DBLK، هر بار به ترتیب 10 دقیقه و 5 دقیقه محافظ Fmoc را بردارید. پس از شستشو، Fmoc Oic OH را وصل کنید. 11.73 گرم Fmoc Oic OH، 4.9 گرم HOBt و 6.1 میلی لیتر DIC را در DCM حل کنید (مقدار کمی DMF را می توان برای حل شدن اضافه کرد)، در حمام آب یخ به مدت 7 دقیقه فعال کنید، به راکتور فاز جامد اضافه کنید و در دمای اتاق 1 تا 2 ساعت واکنش نشان دهید. نقطه پایانی واکنش با روش نین هیدرین تعیین می شود. پس از اتمام واکنش، محلول واکنش را خارج کرده، با DMF شستشو داده و سپس دو بار با 20% DBLK، هر بار به ترتیب 10 دقیقه و 5 دقیقه، محافظ Fmoc را بردارید. پس از شستن، آمینو اسید بعدی را آماده کنید.
11.91 گرم Fmoc D Cit OH، 5.00 گرم HOAt و 11.4 گرم HATU را در DCM حل کنید (مقدار کمی DMF را می توان برای حل شدن اضافه کرد)، 3.87 گرم DIPEA را در یک حمام آب یخ برای فعال سازی به مدت 7 دقیقه اضافه کنید، سپس به مدت 7 دقیقه در دمای اتاق واکنش مجدد دهید{5}} 1-2 ساعت. نقطه پایانی واکنش با روش نین هیدرین تعیین می شود. پس از اتمام واکنش، محلول واکنش را خارج کرده، با DMF بشویید و سپس محافظ Fmoc را با 20% DBLK بردارید. پس از شستن، آمینو اسید بعدی را آماده کنید.
11.49 گرم Fmoc Ser (tBu) OH، 5.00 گرم HOAt و 6.1 میلی لیتر DIC را در DCM حل کنید (مقدار کمی DMF را می توان به عنوان حل کننده اضافه کرد)، در حمام آب یخ به مدت 7 دقیقه فعال کنید، سپس به راکتور فاز 1-2 ساعت در دمای اتاق واکنش نشان دهید. نقطه پایانی واکنش با روش نین هیدرین تعیین می شود. پس از اتمام واکنش، محلول واکنش را خارج کرده، با DMF بشویید و سپس محافظ Fmoc را با 20% DBLK بردارید. پس از شستن، آمینو اسید بعدی را آماده کنید.
11.79 گرم Fmoc Thi OH، 5.00 گرم HOBt و 11.37 گرم HBTU را در DCM حل کنید (مقدار کمی DMF را می توان برای حل شدن اضافه کرد)، با 3.87 گرم DIPEA در حمام آب یخ به مدت 7 دقیقه فعال کنید، سپس به مدت 1 ساعت در دمای اتاق مجدداً به جامد اضافه کنید{5}. نقطه پایانی واکنش با روش نین هیدرین تعیین می شود. پس از اتمام واکنش، محلول واکنش را خارج کرده، با DMF بشویید و سپس محافظ Fmoc را با 20% DBLK بردارید. پس از شستن، آمینو اسید بعدی را آماده کنید.
8.91 گرم Fmoc Gly OH، 5.00 گرم HOBt، و 9.63 گرم TBTU را در DCM حل کنید (مقدار کمی DMF را می توان برای حل شدن اضافه کرد)، با 3.63 گرم TMP در یک حمام آب یخ به مدت 7 دقیقه فعال کنید، سپس به دمای جامد اضافه کنید و در دمای 1 ساعت در اتاق واکنش نشان دهید. نقطه پایانی واکنش با روش نین هیدرین تعیین می شود. پس از اتمام واکنش، محلول واکنش را خارج کرده، با DMF بشویید و سپس محافظ Fmoc را با 20% DBLK بردارید. پس از شستن، آمینو اسید بعدی را آماده کنید.
12.27 گرم Fmoc Hyp (tBu) OH، 5.00 گرم HOAt و 9.66 گرم TATU را در DCM حل کنید (با افزودن مقدار کمی DMF به عنوان حل کننده)، 3.63 گرم TMP را به یک حمام آب یخ اضافه کنید تا دوباره فعال شود، سپس به مدت 7 دقیقه مجدداً فعال کنید{5}} در دمای اتاق به مدت 1-2 ساعت. نقطه پایانی واکنش با روش نین هیدرین تعیین می شود. پس از اتمام واکنش، محلول واکنش را خارج کرده، با DMF بشویید و سپس محافظ Fmoc را با 20% DBLK بردارید. پس از شستن، آمینو اسید بعدی را آماده کنید.
10.11 گرم Fmoc Pro OH، 5.00 گرم HOAt و 11.4 گرم HATU را در DCM حل کنید (مقدار کمی DMF را می توان برای حل شدن اضافه کرد)، با 3.87 گرم DIPEA در حمام آب یخ به مدت 7 دقیقه فعال کنید، سپس در دمای 1-2 ساعت به حالت جامد اضافه کنید{5}. نقطه پایانی واکنش با روش نین هیدرین تعیین می شود. پس از اتمام واکنش، محلول واکنش را خارج کرده، با DMF بشویید و سپس محافظ Fmoc را با 20% DBLK بردارید. پس از شستن، آمینو اسید بعدی را آماده کنید.
19.44 گرم Fmoc Arg (Pbf) OH، 5.00 گرم HOAt، و 11.4 گرم HATU را در DCM حل کنید (مقدار کمی DMF را می توان برای حل شدن اضافه کرد)، با 3.87 گرم DIPEA در یک حمام آب یخ به مدت 7 دقیقه فعال کنید، سپس در دمای 1-2 به حالت جامد اضافه کنید. ساعت نقطه پایانی واکنش با روش نین هیدرین تعیین می شود. پس از اتمام واکنش، محلول واکنش را خارج کرده، با DMF بشویید و سپس محافظ Fmoc را با 20% DBLK بردارید. پس از شستن، آمینو اسید بعدی را آماده کنید.
19.44 گرم Fmoc D Arg (Pbf) OH، 5.00 گرم HOAt، و 11.4 گرم HATU را در DCM حل کنید (مقدار کمی DMF را می توان برای حل شدن اضافه کرد)، 3.87 گرم DIPEA را اضافه کنید تا در حمام آب یخ به مدت 7 دقیقه فعال شود، سپس در دمای اتاق مجدداً واکنش نشان دهید{a5}. 1-2 ساعت. نقطه پایانی واکنش با روش نین هیدرین تعیین می شود. پس از اتمام واکنش، محلول واکنش را خارج کرده، با DMF بشویید و سپس محافظ Fmoc را با 20% DBLK بردارید. با DMF سه بار، DCM سه بار، با متانول سه بار، به ترتیب به مدت 3 دقیقه، 5 دقیقه و 8 دقیقه شستشو دهید. خشک کنید تا رزین پپتیدی اتیبانته استات به دست آید.
200 میلی لیتر از معرف کراکینگ شامل 190 میلی لیتر تری فلورواستیک اسید، 6 میلی لیتر تری ایزوپروپیل سیلان و 4 میلی لیتر آب تهیه کنید و به مدت 30 دقیقه در یخچال خنک کنید. 20 گرم از رزین پپتیدی اتیبانته استات را به یک فلاسک 500 میلی لیتری ته گرد اضافه کنید، سپس 200 میلی لیتر از معرف لیز آماده شده را در رزین بریزید، در حمام یخ هم بزنید، گاز نیتروژن وارد کرده و به مدت 30 دقیقه واکنش دهید. حمام یخ را بردارید و واکنش را به مدت 2 ساعت در دمای اتاق ادامه دهید. رزین را فیلتر کرده و فیلتر را جمع آوری کنید. رزین را با مقدار کمی اسید تری فلورواستیک بشویید، فیلتر کنید و فیلتر را با هم ترکیب کنید. به آرامی فیلتر را به 20 لیتر اتر یخ اضافه کنید تا یک رسوب سفید تشکیل شود. سانتریفیوژ در 3000 دور در دقیقه برای جمع آوری رسوب. رسوب را با اتر یخ 5 بار بشویید و تحت فشار کاهش یافته خشک کنید تا 10.3 گرم پپتید خام به دست آید. خلوصایکاتیبانتwas detected to be>90% توسط HPLC.
تگ های محبوب: icatibant cas 130308-48-4، تامین کنندگان، تولید کنندگان، کارخانه، عمده فروشی، خرید، قیمت، عمده، برای فروش