1-BOC-3-PIPERIDINECARBOXALDEHDE CAS 118156-93-7

سنتز 1-BOC-3-piperidinecarboxaldehyde معمولاً از ترت بوتیل استر 3- (هیدروکسی متیل) پیپریدین-1-کربوکسیلیک اسید شروع می شود و با واکنش اکسیداسیون سورن تهیه می شود. با این حال، خلوص مواد خام مستقیماً بر طیف ناخالصی محصول نهایی تأثیر می گذارد:
حلال باقیمانده: دی کلرومتان (CH2Cl2) به عنوان حلال واکنش ممکن است در صورت عدم حذف کامل در محصول باقی بماند. مقدار باقیمانده CH 2 Cl 2 در یک دسته خاص از مواد خام به 0.05٪ می رسد، بسیار فراتر از حد دستورالعمل ICH (0.06٪)، و باید توسط کروماتوگرافی گازی (GC) نظارت شود.

آلودگی کاتالیزور فلزی: اگزالوئیل کلرید (COCl2) که در واکنش های اکسیداسیون استفاده می شود ممکن است یون های کلرید (Cl-) را وارد کند و مقدار باقیمانده آن به خلوص مواد خام مربوط می شود. محتوای Cl- در محصول اگزالیل کلرید یک تامین کننده خاص به 0.02٪ رسید که منجر به افزایش 0.001٪ در کلر باقیمانده در محصول شد.

در سنتز 3- (هیدروکسی متیل) پیپریدین-1-کربوکسیلیک اسید ترت بوتیل استر به عنوان ایزومر ماده اولیه، ایزومر 4- (هیدروکسی متیل) ممکن است تولید شود و محصول اکسیداسیون آن (4-BOC-3-پیپریدین کربوکسالدئید) به یک ناخالصی کلیدی تبدیل شود. ایزومرها را می توان با طیف سنجی هیدروژن رزونانس مغناطیسی هسته ای (1H NMR) تشخیص داد: سیگنال پروتون آلدهید 1-BOC-3-پیپریدین کربوکسالدئید در δ 9.8 ppm ظاهر می شود، در حالی که سیگنال ایزومر به δ 9.6 ppm تغییر می کند.

اگر مواد خام از عصاره های طبیعی (مانند آلکالوئیدهای پیپریدین در گیاهان خاص) تهیه شده باشد، ممکن است با ناخالصی های معدنی همراه باشد:
بقایای فلزات خاک: میزان آهن (Fe) در مشتقات پیپریدین استخراج شده از گیاهان فلفل می تواند به 0.1٪ -0.3٪ برسد که دلیل آن غنی شدن آهن توسط ریشه گیاه است. مقدار باقیمانده آهن در یک دسته از مواد خام تولید شده در هند به 0.2 درصد رسید. از طریق تشخیص طیف سنجی جرمی پلاسما جفت شده القایی (ICP{6}}MS)، مشخص شد که عمدتاً به شکل کمپلکس Fe ³ - اسید سیتریک وجود دارد.
ناخالصی های سیلیکات: سیلیکات ها (مانند SiO 2) در دیواره سلولی گیاه ممکن است در عصاره باقی بمانند. محتوای Si در یک دسته خاص از مواد خام به 0.05٪ می رسد و وجود سیلیکات ها را می توان با استفاده از طیف سنجی فلورسانس اشعه ایکس (XRF) به صورت کیفی تجزیه و تحلیل کرد.

1-BOC-3-پیپریدین فرمالدئید به نور حساس است و ممکن است تحت شرایط نوری تحت واکنش های تخریب زیر قرار گیرد:

اکسیداسیون آلدهید: اسید 1-BOC-3-پیپریدین کربوکسیلیک تولید می کند که محتوای آن به شدت نور مربوط می شود. یک آزمایش پایداری نشان داد که پس از 10 روز نگهداری در نور 4500 lx، محتوای اسید فرمیک به 0.5٪ رسید که می تواند به صورت کمی توسط HPLC تجزیه و تحلیل شود.
باز شدن حلقه پیپریدین: ترت بوتیل استر 3-فورمیل-4-هیدروکسی پیپریدین-1-کربوکسیلیک اسید تولید می شود و محتوای آن به طول موج نور مربوط می شود. یک مطالعه از طریق طیف‌سنجی UV Vis نشان داد که محصول تخریب دارای یک پیک جذب مشخصه در λ=320 نانومتر است.

تحت شرایط رطوبت بالا، 1-BOC-3-پیپریدین فرمالدئید ممکن است تحت واکنش های تخریب زیر قرار گیرد:

هیدرولیز گروه BOC: 3-piperidinecarboxaldehyde تولید می کند که محتوای آن به رطوبت مربوط می شود. آزمایش پایداری نشان داد که پس از 30 روز ذخیره سازی در RH{3}} درصد، محتوای محصول هیدرولیز به 1 درصد رسید و سیگنال مشخصه گروه BOC (δ 1.4 ppm) از طریق 1H NMR ناپدید شد.
تراکم آلدهید: دیمرهایی (مانند اتان 1،2-bis (3-piperidinecarboxaldehyde)) تولید می کند که محتوای آن تحت تأثیر رطوبت و دما است. یک آزمایش شتاب مشخص نشان داد که پس از 7 روز نگهداری در 40 درجه /RH{6}} درصد، محتوای دایمر به 0.2 درصد رسید و وزن مولکولی (m/z=399) ​​را می‌توان با طیف‌سنجی جرمی (MS) تأیید کرد.

چالش جداسازی HPLC: زمان ماند 1-BOC-3-پیپریدین فرمالدئید و ایزومر آن (4-BOC-3-پیپریدین فرمالدئید) نزدیک است و شرایط کروماتوگرافی باید بهینه شود (مانند استفاده از ستون C18، فاز متحرک استونیتریل). جدایی
حساسیت AAS کافی نیست: حد تشخیص ناخالصی‌های فلزی مانند Pd و Fe زیاد است و باید به جای آن از ICP{0}}MS (با حد تشخیص حداکثر تا سطح ppb) استفاده شود.

فناوری ترکیبی (HPLC{0}}ICP-MS): قادر به تجزیه و تحلیل همزمان ناخالصی‌های آلی و ناخالصی‌های فلزی است. یک مطالعه از طریق HPLC-ICP-MS نشان داد که مقدار باقیمانده Pd در فرمالدئید 1-BOC-3-پیپریدین مربوط به دسته سنتز است، با حداقل حد تشخیص 0.0001%.
ICP{0}}MS تک ذره (spICP-MS): قادر به تشخیص ناخالصی‌های فلزی در مقیاس نانو (مانند نانوذرات Pd) است. یک آزمایشگاه از طریق spICP{3}}MS کشف کرد که محتوای نانوذرات Pd در دسته خاصی از محصولات به 0.0005٪ رسیده است که توسط ICP{5}}MS سنتی قابل شناسایی نیست.
تشدید مغناطیسی هسته ای دو بعدی (NMR 2D): قادر به تجزیه و تحلیل ساختار ناخالصی های پیچیده است. یک مطالعه از طریق 2 D NMR تایید کرد که ساختار محصول تخریب عکس 1-BOC-3-piperidinecarboxaldehyde ترت بوتیل استر 3-formyl-4-hydroxypiperidine-1-کربوکسیلیک اسید است.

در طول آزمایش پایداری، مشخص شد که محتوای ناخالصی کل 1-BOC-3-پیپریدین فرمالدئید (شماره دسته ای X-20250901) تولید شده توسط یک شرکت دارویی خاص از استاندارد (1.2٪، مقدار حدی 1.0٪) فراتر رفته است. آزمایشات اولیه نشان می دهد که ناخالصی ها عمدتاً از فرآیندهای سنتز و تخریب ذخیره سازی می آیند.

فرآیند مواد خام: محتوای Cl- در ماده اولیه 3- (هیدروکسی متیل) پیپریدین-1-کربوکسیلیک اسید ترت بوتیل استر به 0.01٪ می رسد، که منجر به افزایش 0.0005٪ در باقیمانده Cl- در محصول می شود.
مرحله سنتز: در واکنش اکسیداسیون سوئن، مقدار باقیمانده دی متیل سولفون به 0.1٪ و محتوای محصولات تراکم کم آبی به 0.5٪ می رسد.

فرآیند تصفیه: محتوای Cl- در اتانول حلال تبلور مجدد به 0.005٪ رسید که منجر به افزایش بیشتر 0.0002٪ در محتوای کلر باقی مانده در محصول شد.
فرآیند ذخیره سازی: پس از 30 روز نگهداری در 40 درجه /RH=75 درصد، محتوای محصولات هیدرولیز گروه BOC به 0.3 درصد و محتوای محصولات تراکم گروه آلدهید به 0.1 درصد رسید.

خلوص مواد خام را بهینه کنید و ترت بوتیل 3- (هیدروکسی متیل) پیپریدین-1-کربوکسیلیک اسید با محتوای Cl- کمتر یا مساوی 0.005٪ را انتخاب کنید.
دمای واکنش اکسیداسیون سوئن را تا 80- درجه کنترل کنید تا تشکیل دی متیل سولفوکسید کاهش یابد.
فرآیند تبلور مجدد را با استفاده از اتانول خالص شده (محتوای Cl- کمتر یا مساوی 0.001٪) بهبود دهید.
شرایط نگهداری را بهینه کنید، از بسته بندی مهر و موم شده با ماده خشک کن استفاده کنید و RH را کمتر یا مساوی 30 درصد کنترل کنید.