Sorafenib Tosylate CAS 475207-59-1

سورافنیب توزیلات, فرمول مولکولی C28H24ClF3N4O6S, CAS 475207-59-1، معمولاً به صورت پودر کریستالی سفید یا تقریباً سفید ظاهر می‌شود. محلول در آب، کمی محلول در متانول و کلروفرم. در حلال های خاص مانند DMSO تا 200 میلی گرم در میلی لیتر و در اتانول تا 3 میلی گرم در میلی لیتر می رسد. این داروی تجویزی با اثرات ضد توموری متعدد است. به عنوان یک مهارکننده کیناز متعدد، ممکن است با سایر داروها تداخل داشته باشد. برای مثال، ممکن است با مهار سیستم آنزیمی CYP بر متابولیسم مواد مخدر دیگر تأثیر بگذارد. این دارو با مهار فعالیت کینازهای مختلف مرتبط با رشد و رگ زایی تومور، تنظیم مسیرهای سیگنال دهی تومور، القای آپوپتوز سلول های تومور، و تأثیرگذاری بر ریزمحیط تومور از طریق مکانیسم های مختلف، اثرات ضد توموری دارد.

سورافنیب توزیلاتیک مهارکننده مولتی کیناز خوراکی، عمدتاً برای درمان سرطان سلول کلیوی پیشرفته، کارسینوم سلول‌های کبدی و سرطان تیروئید متمایز شده با ید رادیواکتیو و سایر تومورهای بدخیم استفاده می‌شود. مکانیسم اثر منحصر به فرد آن، آن را به یکی از داروهای مهم در زمینه درمان تومور تبدیل می کند.

مکانیسم اصلی عمل آن در توانایی آن در مهار فعالیت کینازهای مختلف مربوط به رشد تومور و رگزایی نهفته است. این کینازها نقش مهمی در تکثیر، بقا، مهاجرت و تهاجم سلول‌های تومور دارند.

(1) مهار کینازهای مرتبط با تکثیر سلول های تومور:

 

سورافنیب می تواند اعضای خانواده RAF کیناز، از جمله CRAF و BRAF را که نقش کلیدی در مسیر سیگنالینگ MAPK دارند و در تنظیم تکثیر و تمایز سلول های تومور نقش دارند، مهار کند.
علاوه بر این، سورافنیب همچنین می‌تواند فعالیت کینازهایی مانند FLT3، PDGFR - و c-KIT را که به طور غیرطبیعی در تومورهای هماتولوژیک و جامد مختلف بیان می‌شوند و ارتباط نزدیکی با رشد و بقای سلول‌های تومور دارند، مهار کند.

(2) مهار کینازهای مرتبط با رگزایی:

 

سورافنیب می تواند با مهار فعالیت کینازهای گیرنده فاکتور رشد اندوتلیال عروقی مانند VEGFR-2 و VEGFR-3 از تشکیل نئوواسکولاریزاسیون تومور جلوگیری کند. آنژیوژنز یک فرآیند مهم برای رشد و متاستاز تومور است، بنابراین مکانیسم اثر سورافنیب برای مهار رشد و گسترش تومور اهمیت زیادی دارد.

آنژیوژنز تومور یکی از عوامل کلیدی در رشد و متاستاز تومور است. با مهار فعالیت کینازهای مرتبط با رگ زایی مانند VEGFR، می توان از تشکیل نئوواسکولاریزاسیون تومور جلوگیری کرد و در نتیجه رشد و گسترش تومور را مهار کرد.

 

(1) مسدود کردن مسیر عروقی:
سورافنیب می تواند فعالیت کینازهایی مانند VEGFR-2 و VEGFR-3 را که نقش مهمی در تکثیر، مهاجرت و تهاجم سلول های اندوتلیال عروق دارند، مهار کند. با مهار فعالیت این کینازها، سورافنیب می تواند مسیر رگ زایی تومور را مسدود کند و باعث شود بافت تومور جریان خون را از دست داده و به تدریج کوچک شود.
(2) مهار عوامل رگ زایی:
سورافنیب علاوه بر مهار مستقیم فعالیت VEGFR کیناز، می تواند سایر عوامل مرتبط با رگ زایی مانند PDGF، TGF - و غیره را نیز مهار کند. این عوامل نقش تنظیمی مهمی در روند رگ زایی دارند و سورافنیب می تواند با مهار فعالیت این عوامل، رگزایی تومور را بیشتر مهار کند.

نه تنها می تواند از تکثیر و رگ زایی سلول های تومور جلوگیری کند، بلکه می تواند با تنظیم مسیرهای سیگنال دهی تومور، اثرات ضد توموری نیز داشته باشد.

(1) تداخل با مسیر سیگنالینگ MAPK:
سورافنیب می تواند فعالیت RAF کیناز و MEK کیناز را مهار کند و در نتیجه مسیر سیگنال دهی MAPK را مسدود کند. این مسیر نقش مهمی در تکثیر، بقا و تمایز سلول های تومور ایفا می کند، بنابراین سورافنیب می تواند با تداخل در این مسیر، رشد و بقای سلول های تومور را مهار کند.

(2) سایر مسیرهای سیگنالینگ را تحت تأثیر قرار می دهد:
علاوه بر مسیر سیگنالینگ MAPK، سورافنیب می‌تواند بر سایر مسیرهای سیگنالی مرتبط با رشد و بقای تومور مانند مسیر PI3K/Akt/mTOR، مسیر STAT3 و غیره نیز تأثیر بگذارد.

این مسیرها نقش مهمی در تکثیر، آپوپتوز و تهاجم سلول‌های تومور دارند و سورافنیب می‌تواند با تأثیر بر فعالیت این مسیرها، رشد و بقای سلول‌های تومور را مهار کند.

القای آپوپتوز سلول های تومور

همچنین می‌تواند با القای آپوپتوز سلول‌های تومور، اثرات ضد توموری داشته باشد. آپوپتوز نوعی مرگ برنامه ریزی شده سلولی است که نقش مهمی در حفظ ثبات محیط داخلی بدن دارد. سورافنیب می تواند با تأثیر بر بیان ژن های مرتبط با آپوپتوز و تنظیم فعالیت مسیرهای سیگنال دهی آپوپتوز، آپوپتوز را در سلول های تومور القا کند.

 

(1) بر بیان ژن های مرتبط با آپوپتوز تأثیر می گذارد:
سورافنیب می تواند بیان ژن های مرتبط با آپوپتوز (مانند Bax، Bid و غیره) را تنظیم کند، در حالی که بیان ژن های ضد آپوپتوز (مانند Bcl-2، Bcl XL و غیره) را کاهش دهد. این تغییر سلول های تومور را بیشتر مستعد آپوپتوز می کند.
(2) تنظیم مسیر سیگنالینگ آپوپتوز:
سورافنیب همچنین می تواند فعالیت مسیرهای سیگنال دهی آپوپتوز را تنظیم کند، مانند کاهش تولید عوامل ضد آپوپتوز با مهار فعالیت مسیر سیگنالینگ NF - κ B.

 

(1) مهار تکثیر سلول های بینابینی:
سورافنیب می‌تواند از تکثیر و فعالیت سلول‌های استرومایی (مانند فیبروبلاست‌ها، سلول‌های اندوتلیال و غیره) جلوگیری کند، در نتیجه اثر ترویجی ریزمحیط تومور را بر سلول‌های تومور ضعیف می‌کند.
(2) تنظیم ریزمحیط ایمنی:
سلول های ایمنی در ریزمحیط تومور نقش مهمی در رشد و متاستاز تومورها دارند. سورافنیب می‌تواند بر عملکرد و فعالیت سلول‌های ایمنی تأثیر بگذارد، مانند تقویت پاسخ ایمنی ضد تومور بدن با مهار تکثیر و عملکرد سلول‌های Treg.

این یک مهارکننده مولتی{0}کیناز است که برای درمان کارسینوم سلول کلیوی پیشرفته و کارسینوم کبدی استفاده می‌شود. فرآیند مصنوعی آن شامل چندین مرحله است. در زیر یک مسیر مصنوعی نسبتاً دقیق و بهینه آمده است:

کلرزنی و آمیداسیون اسید فرمیک 2-پیریدین

با استفاده از 2- پیریدین اسید فرمیک به عنوان ماده اولیه، تحت اثر تیونیل کلرید، گروه کربوکسیل به آسیل کلرید اسیله می شود و در همان زمان، موقعیت پارا با کلر جایگزین می شود تا هیدروکلراید 4-کلروپیریدین-2-فورمیل کلرید تشکیل شود.

سنتز واسطه کلیدی 4-(4-آمینوفنوکسی) -N-methylpyridine-2-formamide

تحت شرایط قلیایی (مانند هیدروکسید پتاسیم)، 4-کلرو-n-متیل پیریدین-2-فورمامید تحت یک واکنش جایگزینی هسته دوست با نمک p-aminophenol پتاسیم قرار می‌گیرد و 4-(4-pyriami-2-aminophen) را تشکیل می‌دهد.

بهینه سازی فرآیند و ویژگی ها

بهینه سازی فرآیند

با بهینه سازی شرایط واکنش (مانند دما، زمان، انتخاب حلال و غیره)، بازده و خلوص هر مرحله بهبود یافته است.

با معرفی مفهوم شیمی سبز و استفاده از حلال ها و کاتالیزورهای دوستدار محیط زیست، استفاده از معرف های مضر و تولید زباله کاهش یافته است.

واسطه‌های کلیدی و محصولات هدف با روش-یک گلدان سنتز شدند که مراحل عملیات را ساده‌تر کرد و کارایی سنتز را بهبود بخشید.

ویژگی های تکنولوژیکی

بازده بالا: با بهینه سازی شرایط واکنش و روش های خالص سازی، بازده هر مرحله نسبتاً بالا است و بازده کل می تواند به بیش از 70٪ برسد.

خلوص بالا: این محصول دارای خلوص بالایی است و شرایط استفاده دارویی را برآورده می کند.

سازگاری با محیط زیست: استفاده از حلال ها و کاتالیزورهای دوستدار محیط زیست باعث کاهش آلودگی محیط زیست می شود.

امکان سنجی صنعتی سازی: مسیر فرآیند ساده و واضح است، عملیات آسان است و برای تولید صنعتی مناسب است.

نمونه های عملیات خاص

در زیر یک مثال عملیات خاص ساده شده است:

سنتز 4-کلرو-N-methylpyridine-2-formamide

تیونیل کلرید و 2-پیریدینوئیک اسید را به یک بالن سه گردنی خشک اضافه کنید، دما را بالا ببرید و برای واکنش هم بزنید.

تیونیل کلرید اضافی را با تقطیر بردارید و سپس تولوئن را برای تقطیر در خلاء اضافه کنید تا باقیمانده تیونیل کلرید حذف شود. محصول مرحله قبل را در تتراهیدروفوران حل کنید، خنک کنید و سپس محلول متیل آمین تتراهیدروفوران را به صورت قطره ای اضافه کنید. هم بزنید و در دمای اتاق واکنش دهید.

سنتز 4-(4-آمینوفنوکسی) -N-methylpyridine-2-formamide

p-آمینوفنل، هیدروکسید سدیم و DMF را به یک بالن سه-دری اضافه کنید و هم بزنید تا حل شود.

محصول مرحله قبل را در DMF حل کرده و به صورت قطره ای به مخلوط واکنش اضافه کنید و برای ادامه واکنش دما را افزایش دهید.

مایع واکنش تا دمای اتاق خنک شد، در آب ریخته شد، با اتیل استات استخراج شد، شسته شد، خشک شد.

سنتز پایه آزاد سورافنیب

4-(4-آمینوفنوکسی) -n-متیل پیریدین-2-فرمامید، N،N'-کربونیل دی ایمیدازول و تتراهیدروفوران بی آب را به یک بالن سه گردنی اضافه کنید و برای واکنش هم بزنید. حلال تحت فشار کاهش یافته تبخیر شد، کربونیل دی ایمیدازول اضافی با آب تجزیه شد، با دی کلرومتان استخراج شد، شسته، خشک شد و حلال تحت فشار کاهش یافته تبخیر شد تا یک جامد سفید به دست آید.

سنتز Sorafenib Tosylate

پایه آزاد سورافنیب و حلال اتانول بی آب کافی را به دقت در یک بالن واکنش سه{0} گردنی تمیز اضافه کنید، سپس به طور مداوم در دمای محیط به هم زدن ادامه دهید تا تمام مواد خام جامد به طور کامل حل شوند تا یک محلول همگن تشکیل شود.

متعاقباً p{0}}تولوئن سولفونیک اسید مونوهیدرات را به سیستم مخلوط فوق وارد کنید، دمای سیستم را به طور مناسب افزایش دهید و شرایط پایدار را برای انجام واکنش رفلاکس کافی حفظ کنید.

تگ های محبوب: sorafenib tosylate cas 475207-59-1، تامین کنندگان، تولید کنندگان، کارخانه، عمده فروشی، خرید، قیمت، عمده، برای فروش