پودر کابرگولینکه به نام Dostinex (R) نیز شناخته می شود، یک ماده پودری سفید تا مایل به سفید است. نقطه ذوب بین 102 تا 104 درجه است. همچنین یک آگونیست گیرنده دوپامین با ویژگی‌های قوی، طولانی{{4} و انتخابی است. میل ترکیبی بالایی با گیرنده های دوپامین D2 دارد و با تحریک گیرنده های دوپامین D2 عمل می کند، در نتیجه ترشح پرولاکتین توسط غده هیپوفیز قدامی را مهار می کند و سطح پرولاکتین را در خون کاهش می دهد. این عمدتا برای درمان اختلالات مربوط به هیپرپرولاکتینمی و همچنین برای مدیریت علائم سندرم پارکینسون استفاده می شود. می توان از آن به عنوان یک تک درمانی برای مدیریت علائم اولیه یا به عنوان یک داروی کمکی برای درمان لوودوپا در مراحل پایانی بیماری استفاده کرد.
|
|
|
|
فرمول شیمیایی |
C26H37N5O2 |
|
جرم دقیق |
451.29 |
|
وزن مولکولی |
451.62 |
|
m/z |
451.29(100.0%),452.30(28.1%),453.30(2.7%),452.29(1.8%),453.30(1.1%) |
|
تجزیه و تحلیل عنصری |
C,69.15;H,8.26:N,15.51;O,7.09 |
در آب نامحلول، در اتانول یا کلروفرم محلول است و خاصیت رطوبت سنجی دارد. باید در دمای 8-2 درجه نگهداری شود تا از تماس با اکسیدان های قوی، بازهای قوی، عوامل کاهنده قوی و اسیدهای قوی که ممکن است باعث خراب شدن آن شوند، جلوگیری شود.
کابرگولین مشتقی از آلکالوئیدهای ارگوت است که به عنوان آگونیست گیرنده دوپامین با اثر طولانی- عمل می کند. مکانیسم اصلی اثر آن تحریک انتخابی گیرنده‌های دوپامین D2، مهار ترشح پرولاکتین در غده هیپوفیز قدامی، و داشتن اثر تحریکی ضعیف بر گیرنده‌های D1 است.
رشته پزشکی انسانی: درمان چند هدفه از غدد درون ریز تا سیستم عصبی
1. هیپرپرولاکتینمی و بیماری های مرتبط
نشانه های اصلی:
پودر کابرگولینداروی ارجح برای درمان هیپرپرولاکتینمی، به ویژه برای بیماران مبتلا به پرولاکتینومای هیپوفیز است. این دارو با تحریک مداوم گیرنده های D2 به طور قابل توجهی سطح پرولاکتین سرم را کاهش می دهد و ترشح پرولاکتین را تا دو هفته مهار می کند. داده های بالینی نشان می دهد که درمان می تواند سطح طبیعی پرولاکتین را در 83٪ بیماران بازگرداند و چرخه تخمک گذاری را در 72٪ بازگرداند که بسیار بهتر از داروی سنتی بروموکریپتین (52٪ و 58٪) است. برای بیماران مبتلا به پرولاکتینوما، کابرگولین نه تنها ترشح هورمون را کنترل می کند، بلکه حجم تومور و فشار بر بافت های اطراف را نیز کاهش می دهد.
تسکین علائم و بهبود عملکرد تولید مثل:
هیپرپرولاکتینمی اغلب منجر به اختلالات قاعدگی، آمنوره، گالاکتوره و ناباروری در زنان می شود، در حالی که مردان کاهش میل جنسی، رشد سینه ها و ناباروری را تجربه می کنند. با کاهش سطح پرولاکتین، می توان به طور موثر علائمی مانند حساسیت سینه و گالاکتوره را کاهش داد و چرخه قاعدگی و عملکرد تولید مثل را بازیابی کرد. به عنوان مثال، در مطالعه ای که در بیمارستان اول شهر شیجیاژوانگ انجام شد، کاهش سطح پرولاکتین سرم بیماران تحت درمان با کابرگولین در 1، 3 و 6 ماه پس از درمان به طور قابل توجهی بیشتر از بیماران تحت درمان با بروموکریپتین بود و میزان موفقیت بارداری بیشتر بود.
مدیریت سلامت بلند مدت:
هیپرپرولاکتینمی طولانی مدت ممکن است ترشح هورمون را مهار کرده و منجر به پوکی استخوان شود. تنظیم سطح هورمون می تواند به پیشگیری از پوکی استخوان و بهبود پیش آگهی طولانی مدت برای بیماران کمک کند. در طول دوره درمان، نظارت منظم بر سطح پرولاکتین و تغییرات در آدنوم هیپوفیز، معمولاً با معاینات تصویربرداری هر 2-3 سال یکبار مورد نیاز است. بیماران بدون علامت ممکن است فواصل پیگیری طولانی‌تری داشته باشند.
2. بیماری پارکینسون و اختلالات حرکتی
درمان تک دارویی و درمان ترکیبی:
برای درمان بیماری پارکینسون استفاده می شود، می توان آن را به عنوان تک درمانی یا در ترکیب با لوودوپا استفاده کرد. این دارو باعث افزایش اثر دوپامینرژیک سیستم عصبی مرکزی، کاهش دوز و نوسانات لوودوپا (مانند "پدیده پایان دوز" و "روشن/خاموش") می شود.
تحقیقات نشان داده است که درمان ترکیبی با لوودوپا می تواند به میزان قابل توجهی تقاضا برای لوودوپا را تا 18٪ کاهش دهد، زمان حالت "روشن" را طولانی تر کند و توانایی زندگی روزانه و نمرات ورزش بیماران را بهبود بخشد.
مداخله اولیه و درمان پیشرفته:
برخی از متخصصان مغز و اعصاب از آن برای درمان زودهنگام بیماری پارکینسون استفاده می کنند تا استفاده از لوودوپا را به تاخیر بیندازند.
برخی دیگر از آن به عنوان یک جایگزین زمانی که لوودوپا بی اثر یا عدم تحمل می شود استفاده می کنند. خواص طولانی-دوام آن (نیمه-حدود 6 ساعت) و دوز پایین-نیازهای آن (معمولاً دو بار در هفته) باعث بهبود انطباق بیمار می‌شود و به ویژه برای بیماران مسن مناسب است.
بهبود علائم حرکتی:
می‌تواند علائم اصلی بیماری پارکینسون مانند لرزش، سفتی و برادی‌کینزی را کاهش دهد. عملکرد مسیر نیگروستریاتال را افزایش می دهد و با تحریک گیرنده های دوپامین، کنترل حرکتی را بهبود می بخشد.
مشاهدات بالینی نشان داده است که انعطاف پذیری ورزش بیماران پس از مصرف دارو به طور قابل توجهی بهبود می یابد و توانایی های زندگی روزانه آنها (مانند لباس پوشیدن و غذا خوردن) بهبود می یابد.
3. درمان کمکی سرطان سینه
مکانیسم اثر بالقوه:
فعال سازیپودر کابرگولینبر روی گیرنده دوپامین ممکن است رشد برخی از سلول های سرطان سینه را مهار کرده و آپوپتوز آنها را تقویت کند. اگرچه شواهد در حال حاضر کافی نیست، کاربرد تجربی نشان می‌دهد که تأثیر خاصی بر برخی از بیماران مبتلا به سرطان پستان با گیرنده هورمونی مثبت دارد که ممکن است با تنظیم مسیرهای سیگنال مرتبط با پرولاکتین نقش داشته باشد.
وضعیت فعلی درخواست بالینی:
در درمان سرطان سینه هنوز در مرحله اکتشافی است و باید به شدت علائم را کنترل کرد. معمولاً برای درمان کمکی استفاده می شود، باید با سایر روش های درمانی (مانند جراحی، شیمی درمانی) تحت راهنمایی پزشکان حرفه ای ترکیب شود و از نظر اثربخشی و عوارض جانبی به دقت نظارت شود.
4. سایر کاربردهای بالقوه
بازگشت شیر و مهار شیردهی
می تواند برای بازگشت شیر استفاده شود، اما برای استفاده معمول برای مهار شیردهی فیزیولوژیکی توصیه نمی شود. با مهار ترشح پرولاکتین، تولید شیر را کاهش می دهد، اما باید به کنترل دوز (معمولاً بیش از 1 میلی گرم در هر دوز) توجه شود تا از مهار بیش از حد منجر به آتروفی سینه یا عدم تعادل هورمونی جلوگیری شود.
تنظیم ذهنی و عصبی
برخی از مطالعات نشان می دهد که ممکن است اثر درمانی کمکی بر اختلالات روانی و عصبی مانند نوراستنی و اختلالات اضطرابی داشته باشد، اما مکانیسم آن هنوز نامشخص است و نیاز به تأیید بیشتر دارد. در حال حاضر، کاربردهای بالینی هنوز عمدتاً بر روی بیماری های غدد درون ریز و عصبی متمرکز است.
دامپزشکی: مدیریت تولید مثل و ختم بارداری
1. مدیریت پرورش سگ
القاء/همگام سازی فحلی:
می تواند برای القا و هماهنگ کردن فحلی در سگ ها، تقویت رشد فولیکولی و تخمک گذاری با تنظیم عملکرد محور غدد جنسی هیپوفیز هیپوتالاموس استفاده شود. استفاده معمولی مصرف خوراکی 5 میکروگرم بر کیلوگرم یک بار در روز به مدت 4-25 روز است که می تواند به طور قابل توجهی میزان فحلی را بهبود بخشد و پرورش متمرکز را تسهیل کند.
درمان شبه بارداری:
برای سگ های حاملگی کاذب، مهار ترشح پرولاکتین می تواند تورم سینه، شیردهی و ناهنجاری های رفتاری مانند لانه سازی و محافظت از فرزندان را کاهش دهد. مصرف خوراکی 5 میکروگرم بر کیلوگرم یک بار در روز به مدت 10-5 روز متوالی است. برای علائم شدید، تزریق زیر جلدی را می توان در ترکیب با سایر داروها تجویز کرد.
2. ختم حاملگی و سقط جنین
سقط جنین سگ و گربه
می تواند به عنوان یک داروی سقط جنین برای سگ یا گربه، با مهار عملکرد جسم زرد و ترویج توقف جنین استفاده شود. پس از 30 روز جفت گیری، تجویز خوراکی 5 میکروگرم بر کیلوگرم، هر 24 ساعت یکبار، همراه با کلوپیدوگرل (5 میکروگرم بر کیلوگرم، تزریق زیر جلدی، هر 48 ساعت یک بار) می تواند میزان موفقیت سقط جنین را بهبود بخشد.
سرکوب شیردهی پس از زایمان
استفاده پس از زایمان ازپودر کابرگولینمی تواند ترشح سینه را مهار کند، اما نظارت دقیق بر تغییرات فشار خون برای جلوگیری از خطر افت فشار خون ضروری است. مصرف دارو حداقل 4 ساعت پس از زایمان و پس از علائم حیاتی پایدار توصیه می شود. دوز باید با توجه به نیازهای فردی تنظیم شود.
راهنمایی دارویی
هنگام مصرف دارو، رعایت توصیه ها و راهنمایی های پزشک، کنترل دقیق دوز و دوره درمان ضروری است. برای جمعیت‌های خاص، مانند زنان باردار، زنان شیرده و کودکان، هنگام استفاده باید احتیاط کرد و دستورالعمل‌های دارویی مربوطه باید رعایت شود.
نگهداری دارو
در محیطی با دمای مناسب نگهداری شود، توصیه می شود در دمای 20 تا 25 درجه نگهداری شود تا از قرار گرفتن دارو در معرض بیش از حد زیاد یا کم قرار نگیرد که ممکن است باعث کاهش پایداری و کارایی آن شود.
تداخلات دارویی
آنتاگونیست های دوپامین مانند متوکلوپرامید یا فنوتیازین می توانند اثربخشی آنها را کاهش دهند و باید از مصرف همزمان آنها اجتناب شود. آنها همچنین اثر کاهش فشار خون دارند، اما اگر همراه با سایر داروهای ضد فشار خون استفاده شوند، ممکن است منجر به اثر افزایشی در کاهش فشار خون شود.
نیازهای درمانی پارکینسون
با پیشرفت تکنولوژی تشخیصی پرولاکتینوما، تقاضا برای داروهایی که می توانند به طور موثر سطح پرولاکتین را کنترل کنند، همچنان افزایش می یابد. به عنوان یک داروی موثر برای درمان پرولاکتینوما، تقاضای آن در بازار نیز رشد خواهد کرد.
نیازهای درمانی پرولاکتینوما
بیماری پارکینسون یک بیماری مزمن عصبی است که در حال حاضر هیچ درمانی برای آن وجود ندارد. این می تواند عملکرد حرکتی و کیفیت زندگی بیماران مبتلا به بیماری پارکینسون را با تحریک گیرنده های دوپامین بهبود بخشد، بنابراین چشم انداز بازار آن گسترده است.
سایر نشانه ها و الزامات
علاوه بر پرولاکتینوما و بیماری پارکینسون، برای درمان سایر بیماری ها مانند ناباروری و ضایعات سینه نیز در حال بررسی است. این نشانه های جدید فضای بازار را بیشتر گسترش می دهد.
فرآیندهای مصنوعی رایج برایپودر کابرگولینبه مسیرهای آزمایشگاهی کلاسیک و مسیرهای صنعتی بهبود یافته تقسیم می‌شوند که هر دو بر روی اصلاح داربست ارگولین، ساخت زنجیره‌های جانبی و تبدیل دقیق گروه‌های عملکردی متمرکز هستند.
مسیر مصنوعی کلاسیک
مسیر مصنوعی کلاسیک از متیل 6-نوردی هیدرولیزرگیت به عنوان ماده اولیه استفاده می کند. با داشتن روش های ساده، برای آماده سازی آزمایشگاهی در مقیاس کوچک مناسب است.
مرحله اول شامل N{0}}آلکیلاسیون در موقعیت 6- است: پروپارژیل برومید در آمین ثانویه در موقعیت 6 داربست ارگولین جایگزین نوکلئوفیل می‌شود تا متیل 6-پروپارگیلرگولینات حد واسط را تولید کند. برای جلوگیری از تخریب حلقه ایندول، Pd/C به عنوان کاتالیزور هیدروژناسیون با کینولین به عنوان یک بازدارنده کاتالیزور استفاده می شود. در شرایط ملایم، آلکین به طور انتخابی کاهش می‌یابد تا ماده میانی جایگزین شده با آلیل 6 را فراهم کند و از واکنش‌های جانبی ناشی از کاهش بیش از حد پیوند دوگانه اجتناب شود.
متعاقباً ترانس آمیداسیون انجام می شود. ماده واسطه با N,N-دی متیل-1،3-پروپان دیامین تحت شرایط بی‌آب واکنش می‌دهد تا هسته آمید میانی N-[3-(dimethylamino)propyl]-6-allylergoline-8 -carboxamide را تشکیل دهد. در نهایت، واکنش افزودن بین این ماده واسط و ایزوسیانات اتیل، نصفه آسیل اوره نامتقارن مولکول را می سازد.
کابرگولین خام پس از جداسازی ساده به دست می آید. این مسیر دارای اشکالات آشکاری است: اتیل ایزوسیانات سمیت بالایی از خود نشان می دهد و گزینش پذیری ضعیف واکنش به راحتی منجر به ایزومرهای کایرال و ناخالصی های بی-آسیلوره می شود که مشکلات جداسازی زیادی را ایجاد می کند. از این رو، نمی تواند الزامات تولید صنعتی را برآورده کند.
مسیر مصنوعی صنعتی بهبود یافته
برای رسیدگی به کاستی‌های مسیر کلاسیک، رویکرد صنعتی غالب، روش ایزوسیانات را با روش دو مرحله‌ای -فنیل کلروفرمات-اتیلامین جایگزین می‌کند، که به طور قابل‌توجهی ایمنی فرآیند و انتخاب‌پذیری را برای تولید بزرگ‌تر افزایش می‌دهد. با استفاده از واسطه آمید فوق الذکر به عنوان سوبسترا، فرآیند ابتدا بستر را با فنیل کلروفرمات در یک سیستم دمای پایین قلیایی ضعیف واکنش می دهد تا یک واسطه فنیل کاربامات بسیار فعال تشکیل شود که به فعال سازی هدفمند محل آمینو تعیین شده دست می یابد.
سپس آمینولیز در دمای پایین با اتیلامین به صورت جهت دار چارچوب آسیل اوره نامتقارن را ایجاد می کند و به طور موثر اپیمریزاسیون داربست مادر ناشی از دماهای بالا را سرکوب می کند.
فرآیندهای تولیدی{0}بالا دارای یک توالی محافظت از محافظت از Boc هستند. نیتروژن فعال روی حلقه ایندول ابتدا با ترت-بوتوکسی کربونیل محافظت می شود تا واکنش های جانبی ناخواسته را مسدود کند.
پس از اتمام ساخت آسیل اوره، از اسید هیدروکلریک رقیق برای حذف گروه محافظ در دمای پایین استفاده می شود. این استراتژی به طور قابل توجهی تشکیل ناخالصی را کاهش می دهد و خلوص نوری محصول را بهبود می بخشد. تنها نقطه ضعف اضافه کردن دو مرحله واکنش است که عملکرد کلی را به طور متوسط کاهش می دهد. پارامترهای واکنش بهینه برای ایجاد تعادل بین خلوص و بازده مورد نیاز است.
کنترل چالش های کلیدی فرآیند مصنوعی
حفظ پیکربندی کایرال چالش اصلی است. مرکز کایرال در موقعیت 8 ارگولین پایداری کمی دارد و مستعد اپیمر شدن است.
بر این اساس، همه واکنش‌ها به کنترل دقیق دما، حذف نور و حلال‌های بی‌آب، با نظارت مداوم HPLC سطوح ایزومر در طول فرآیند نیاز دارند.
در همین حال، زنجیره جانبی 6 آلیل به اسیدهای قوی و محیط های اکسید کننده قوی حساس است، که ممکن است باعث مهاجرت پیوند دوگانه و ایزومریزاسیون شود.
فشار هیدروژن و بارگذاری کاتالیزور در هیدروژناسیون باید دقیقاً تنظیم شود. علاوه بر این، چندین اتم نیتروژن فعال در داخل مولکول وجود دارد. کنترل نسبت‌های خوراک و اتخاذ یک استراتژی فعال‌سازی متوالی، واکنش ترجیحی را در سایت هدف ممکن می‌سازد و از تولید محصول جانبی جلوگیری می‌کند.
خالص سازی محصول و خلاصه فرآیند
پس از اتمام واکنش، محصول خام از طریق شستشو با آب، استخراج آب نمک و غلظت فاز آلی به دست می آید. کروماتوگرافی ستونی سیلیکاژل برای خالص‌سازی آزمایشگاهی استفاده می‌شود، در حالی که تولید صنعتی از تبلور تولوئن-n-هپتان ضد-تبلور حلال استفاده می‌کند.
چرخه‌های تبلور مجدد چندگانه،-مواد فعال دارویی (API) با خلوص بالا را ارائه می‌دهند. به طور کلی، مسیر کلاسیک دارای عملکرد ساده است، اما از ناخالصی‌های فراوان و ایمنی ضعیف رنج می‌برد و فقط برای آزمایش‌های مقیاس آزمایشگاهی- قابل استفاده است.
روش دو مرحله‌ای بهینه‌شده در شرایط ملایم با گزینش‌پذیری بالا عمل می‌کند و نشان‌دهنده فناوری صنعتی غالب در حال حاضر است. پروسه بهینه سازی شده حفاظتی-گروهی-افزایش یافته، تولید محصولات-با خلوص{5} فوق العاده بالا را برای برآورده ساختن تقاضاهای-بالا تولید دارویی امکان پذیر می سازد.
خواص فیزیکوشیمیایی
کابرگولین یک پودر کریستالی سفید تا مات{0}}سفید در دمای محیط است. عملاً در آب نامحلول است، در حالی که به راحتی در حلال های آلی مانند اتانول و دی کلرومتان حل می شود. این مولکول شامل چندین مرکز کایرال است و ایزومری نوری را نشان می دهد. شکل دارویی مربوط به یک انانتیومر منفرد است. به نور و اکسیژن حساس است، از این رو نگهداری در شرایط ضد نور و مهر و موم هرمتیک لازم است. این دارای محدوده ذوب پایدار است و شکل کریستالی آن به طور مستقیم بر عملکرد انحلال فرمول های دارویی تأثیر می گذارد.
خصوصیات فارماکولوژیک
این محصول یک آگونیست انتخابی گیرنده دوپامین D2 با اثر طولانی-با میل ترکیبی ناچیز برای گیرنده های D1 است. دارای نیمه عمر طولانی مدت است و یک دوز واحد با مهار مداوم ترشح پرولاکتین هیپوفیز اثرات درمانی برای چندین روز دارد. جذب خوراکی مطلوب است، اما در ابتدا متابولیسم عبوری قابل توجهی رخ می دهد که منجر به تنوع بین فردی در فراهمی زیستی می شود.
مشخصات پایداری و سازگاری
پایداری مطلوب در شرایط pH خنثی به دست می آید. هیدرولیز پیوند acylurea و epimerisation در مرکز کایرال C-8 به راحتی در شرایط اسیدی یا قلیایی قوی انجام می شود. از همزیستی با عوامل اکسید کننده قوی باید اجتناب شود. معمولاً به عنوان قرص برای جلوگیری از نگهداری طولانی مدت در محلول های آبی فرموله می شود. متابولیسم کبدی مسیر دفع اولیه را تشکیل می دهد و تنها بخش کوچکی از داروی اصلی از طریق ادرار دفع می شود. تنظیم دوز با احتیاط برای بیماران مبتلا به نارسایی کبدی ضروری است.
سوالات متداول
داروی کابرگولین برای چه مواردی استفاده می شود؟
+
-
کابرگولین استفاده می شودبرای درمان انواع مختلف مشکلات پزشکی که هنگام تولید بیش از حد هورمون پرولاکتین رخ می دهد. می توان از آن برای درمان برخی از مشکلات قاعدگی، مشکلات باروری در مردان و زنان و پرولاکتینومای هیپوفیز (تومورهای غده هیپوفیز) استفاده کرد.
بهترین زمان برای مصرف کابرگولین چه زمانی است؟
+
-
کابرگولین یک داروی-طولانی اثر است که معمولاً مصرف می‌شودیک یا دو بار در هفته. کابرگولین می تواند باعث ایجاد سرگیجه یا حالت تهوع یا سردرد شود. اگر کابرگولین را با غذا مصرف کنید یا شب قبل از رفتن به رختخواب مصرف کنید، ممکن است عوارض جانبی کاهش یابد.
مکانیسم اثر کابرگولین چیست؟
+
-
کابرگولین یک آگونیست گیرنده دوپامین با اثر طولانی-با میل ترکیبی بالا برای گیرنده های D2 است. نتایج مطالعات آزمایشگاهی نشان می دهد که کابرگولیناثر مهاری مستقیم بر ترشح پرولاکتین توسط لاکتوتروف های هیپوفیز موش صحرایی دارد.. کابرگولین باعث کاهش سطح پرولاکتین سرم در موش های صحرایی رزرپین شده شد.
کابرگولین برای باروری چه می کند؟
+
-
از آنجایی که هیپرپرولاکتینمی یکی از علل مهم ناباروری در زنان است، کابرگولین و سایر آگونیست های دوپامین اغلب برایکاهش سطح پرولاکتین و بازگرداندن قاعدگی طبیعی. معمولاً مدت کوتاهی پس از باردار شدن بیمار قطع می شوند.
تگ های محبوب: پودر کابرگولین cas 81409-90-7، تامین کنندگان، تولید کنندگان، کارخانه، عمده فروشی، خرید، قیمت، عمده، برای فروش