قرص اوپیورفین

اوپیورفین یک پپتید مولکولی کوچک خطی است که از 5 اسید آمینه، با باقیمانده‌های قطبی و آبگریز متناوب تشکیل شده است که به آن حلالیت قوی در آب، نفوذپذیری بافت بالا و خاصیت مهار آنزیم قوی می‌دهد. به‌عنوان یک پپتید فعال درون‌زا، عمدتاً توسط ژن‌های PROL1 و hSMR3A/B کدگذاری می‌شود و در نواحی کلیدی مانند غدد بزاقی (غده زیر فکی/ غده پاروتید، غلظت 1-5 میکرومولار)، مایع مغزی نخاعی، خون، اندوتلیوم عروقی، هیپوتالاموس، غدد غدد غدد لنفاوی، غده غده‌ی غده‌ی غده‌ی غده‌ی غده‌ی غده‌ی غده‌ی غده‌ی هیپوفیز بیان می‌شود. این میانجی اصلی است که شبکه تومور قلبی عروقی عصبی غدد درون ریز را به هم متصل می کند.

مهار NEP: NEP یک پپتیداز وابسته به یون روی در سطح غشای سلولی است که به طور گسترده در اندوتلیوم عروقی، عضلات صاف و سلول های تومور توزیع می شود و مسئول تخریب انکفالین، ماده P، پپتید وازواکتیو روده ای (VIP) و ژن کلسی تونین (پپتید مرتبط{0}CGRP) است. اپیورفین NEP را در IC ₅ 0 33 میکرومولار مهار می کند و از تخریب این پپتیدهای وازواکتیو جلوگیری می کند و نیمه عمر آنها را طولانی می کند (2-5 دقیقه تا بیش از 30 دقیقه).
مهار APN: APN عضوی از خانواده آمینوپپتیدازها است که در عضلات صاف عروق، سلول های ایمنی و سلول های تومور توزیع می شود. ترجیحاً اسیدهای آمینه نهایی N-انکفالین، آنژیوتانسین II و کموکاین‌ها را تجزیه می‌کند. اپیورفین APN را با IC50 65 میکرومولار مهار می کند، پپتیدهای فعال درون زا را تثبیت می کند و تنظیم عروقی و سیگنال های ضد تومور را تقویت می کند.

اپیورفین مستقیماً به گیرنده های اپیوئیدی متصل نمی شود، اما در عوض گیرنده های μ/δ/κ - را از طریق مهار دوگانه NEP/APN → غنی سازی انکفالین درون زا → فعال سازی فعال می کند، در حالی که مسیرهایی مانند NO، cAMP، MAPK، NF، شبکه دوگانه تنظیم کننده VEGF، B را تنظیم می کند. وابسته به گیرنده + مستقل، که سه عملکرد اصلی اتساع عروق، سرکوب تومور و تنظیم ایمنی را پوشش می دهد.

مسیر وابسته به گیرنده مواد افیونی: انکفالین به طور مداوم گیرنده‌های μ/δ - اندوتلیال/عضله صاف را فعال می‌کند → باعث آزادسازی NO می‌شود، کلسیم داخل سلولی را کاهش می‌دهد، کانال‌های KATP را فعال می‌کند. گیرنده های کاپا تومور/سلول ایمنی را فعال کنید ← مهار VEGF، کاهش تکثیر و تقویت ایمنی.
مسیر غیرافیونی: مستقیماً NEP/APN را مهار می کند ← تولید آنژیوتانسین II را کاهش می دهد، تخریب کموکاین را مسدود می کند، آزادسازی سیتوکین های التهابی را مهار می کند ← بازسازی عروق را بهبود می بخشد، متاستاز تومور را مهار می کند و ریزمحیط التهابی را کاهش می دهد.

اثر اتساع عروق ازقرص اوپیورفینبافتی{0}}خاص (ترجیحاً گشادکننده رگ‌های خونی کوچک محیطی/احشایی، شریان‌های کرونری و شریان‌های ریوی)، وابسته به دوز و طولانی-دوام (2-3 ساعت) است، با مکانیسم‌های اصلی که چهار بعد را پوشش می‌دهد: وابسته به اندوتلیال، تنظیم مستقیم عروقی وابسته به اندوتلیال، گشاد شدن عروق صاف، تنظیم مستقیم عروقی وابسته به اندوتلیال، سیستم رنین آنژیوتانسین

آرامش وابسته به اندوتلیال (هسته): اپیورفین ← مهار NEP/APN ← غنی سازی انکفالین ← فعال سازی گیرنده های اندوتلیال μ/δ - ← فعال سازی eNOS، ترویج سنتز و آزادسازی NO ← انتشار NO در فعال سازی آناز در سیکل → افزایش ماهیچه های صاف c MP → c. جریان کلسیم داخل سلولی، آرامش عضلات صاف → اتساع عروق. NO به طور همزمان تجمع پلاکتی، تکثیر عضلات صاف، آپوپتوز اندوتلیال را مهار می کند و از اندوتلیوم عروقی محافظت می کند.
شل شدن مستقیم عضلات صاف: اپیورفین مستقیماً کانال‌های L-نوع Ca2⁺⁺ عضله صاف را مهار می‌کند → هجوم Ca2⁺ را کاهش می‌دهد. فعال سازی کانال های KATP → جریان K+ → هیپرپولاریزاسیون غشای سلولی → مهار انقباض عضلات صاف و اتساع عروق. این اثر به اندوتلیوم متکی نیست و همچنان برای از بین بردن اندوتلیوم از عروق خونی موثر است.

تعدیل عصبی و آرامش: مهار NEP ← تجمع CGRP و VIP ← فعال شدن پایانه های عصبی اطراف عروقی ← آزادسازی ژن کلسی تونین -پپتید مرتبط و پپتید وازواکتیو روده ← گشاد شدن عروق خونی. مهار همزمان فعال شدن بیش از حد سمپاتیک ← کاهش ترشح نوراپی نفرین ← کاهش تون عروق.
مهار سیستم آنژیوتانسین رنین (RAS): مهار APN ← افزایش تخریب و کاهش تولید آنژیوتانسین Ⅱ Ⅱ Ⅱ مسدود کردن فعال شدن گیرنده AT1 ← مهار انقباض عروقی، کاهش ترشح آلدوسترون، بهبود احتباس آب و سدیم → کاهش بازسازی مجدد فشار خون و عروق.

اثر گشادکننده عروق اوپیورفین دارای مزایای کلیدی در تنظیم فیزیولوژیکی، بیماری‌های ایسکمیک، فشار خون بالا، و میکروسیرکولاسیون تومور است، با مقادیر سه‌گانه اتساع حاد عروق، حفاظت طولانی‌مدت عروق و بهینه‌سازی ریزگردش.
اتساع عروق محیطی: میکروسیرکولاسیون اندام را بهبود می بخشد، مکانیسم ایسکمی را کاهش می دهد: اتساع پوست، ماهیچه ها و شریان ها/مویرگ های کوچک در اندام ها را در اولویت قرار می دهد ← مقاومت محیطی را کاهش می دهد، جریان خون اندام را افزایش می دهد و تامین اکسیژن بافت را بهبود می بخشد.

مهار تجمع پلاکتی، چسبندگی گلبول های قرمز، کاهش ویسکوزیته خون و جلوگیری از تشکیل میکروترومبوز. اثر درمانی: مدل ایسکمی اندام عقبی موش صحرایی، اوپیورفین (10 میکروگرم بر کیلوگرم، تزریق زیر جلدی، یک بار در روز، 2 هفته) → جریان خون اندام عقبی 80٪ افزایش یافت، تراکم مویرگی 50٪ افزایش یافت و نرخ نکروز بافت ایسکمیک 60٪ کاهش یافت. این می تواند به طور قابل توجهی ایسکمی اندام دیابتی، بیماری رینود و تصلب شرایین را بهبود بخشد.

اتساع شریان کرونری/ریوی: از میوکارد محافظت می کند، مکانیسم گردش خون ریوی را بهبود می بخشد: عروق کرونر کوچک را گشاد می کند → جریان خون میوکارد را افزایش می دهد، تامین اکسیژن میوکارد را بهبود می بخشد، ایسکمی میوکارد را کاهش می دهد. گسترش شریان ریوی ← کاهش فشار شریان ریوی، کاهش بار قلب راست و بهبود گردش خون ریوی. مهار آپوپتوز سلول های میوکارد، کاهش فیبروز میوکارد → محافظت از عملکرد میوکارد. اثر درمانی: ایسکمی میوکارد-مدل خونرسانی مجدد موش صحرایی، اپیورفین (5 میکروگرم/کیلوگرم، تزریق داخل وریدی) ← کاهش 40 درصد ناحیه انفارکتوس میوکارد، آنزیم‌های میوکارد (CK{4}}MB، LDH) تا 50 درصد و آریتمی 70 درصد؛ ارزش درمانی بالقوه ای برای بیماری عروق کرونر قلب، آنژین صدری و فشار خون ریوی دارد.

اتساع عروق خونی احشایی: میکروسیرکولاسیون را در کبد، کلیه ها و روده ها بهبود می بخشد، از مکانیسم های اندام محافظت می کند: رگ های خونی کوچک در کبد، کلیه ها و روده ها را گشاد می کند ← جریان خون اندام را افزایش می دهد، پاکسازی مواد زائد متابولیک را بهبود می بخشد و از عملکرد اندام محافظت می کند. مهار فیبروز کلیه و آسیب مخاط روده ← کاهش آسیب پاتولوژیک اندام. اثر درمانی: مدل ایسکمی کلیوی موش صحرایی، جریان خون کلیوی Opiorphin → 60٪ افزایش یافت، کراتینین / نیتروژن اوره خون 40٪ کاهش یافت، و نرخ نکروز توبولار کلیوی 50٪ کاهش یافت. اثر بهبود کمکی بر ایسکمی کبد و کلیه، سیروز و سندرم روده تحریک پذیر دارد.

تنظیم میکروسیرکولاسیون تومور: رگ‌های خونی را عادی می‌کند و مکانیسم پرفیوژن شیمی‌درمانی را افزایش می‌دهد: دوز پایین اوپیورفین می‌تواند رگ‌های خونی غیرطبیعی تومور را "عادی" کند (کاهش پیچ خوردگی، کاهش نفوذپذیری، بهبود جریان خون) ← افزایش پرفیوژن داروی شیمی‌درمانی، کاهش تخلیه دارو، و بهبود اثربخشی شیمی‌درمانی. دوزهای بالا رگزایی تومور را مهار می کند، خون رسانی را کاهش می دهد و رشد تومور را سرکوب می کند. اثر درمانی: مدل سرطان ریه لوئیس در موش، غلظت داروی تومور با دوز پایین اپیورفین + سیس پلاتین → سه برابر افزایش یافت، حجم تومور 70٪ کاهش یافت (سیس پلاتین به تنهایی 40٪)، و میزان متاستاز ریه 60٪ کاهش یافت.