مایع SR9011یک ترکیب تحقیقاتی است که متعلق به گروه آگونیست Rev-Erb است. این امر به طور عمده بر روی گیرنده های هسته ای Rev-Erba و Rev-Erba مربوط به تنظیم ریتم های بیولوژیکی (ساعتهای بیولوژیکی) عمل می کند. عملکرد اصلی آن تأثیرگذاری بر فرآیندهای فیزیولوژیکی مانند متابولیسم ، التهاب و ریتم های شبانه روزی با فعال کردن این گیرنده ها است. در مطالعات بالینی ، SR9011 پتانسیل ترویج مصرف انرژی ، مهار تشکیل چربی و بهبود اختلالات متابولیک (مانند چاقی و دیابت) را نشان داد و به طور بالقوه ممکن است زمان خواب را گسترش دهد یا چرخه خواب را تنظیم کند.
با توجه به فراهمی زیستی خوراکی پایین SR9011 ، از فرمولاسیون مایع ممکن است برای مطالعات آزمایشگاهی یا تزریق حیوانات در آزمایشگاه استفاده شود ، اما هنوز برای استفاده انسان تأیید نشده است. مکانیسم عمل آن شامل مهار بیان ژنهای ساعت هسته (مانند BMAL1) است ، در نتیجه مسیرهای متابولیک پایین دست را تنظیم می کند. در حال حاضر ، این ترکیب هنوز در مرحله تحقیق است و ایمنی ، تأثیرات طولانی مدت و کاربردهای ترجمه آن باید بیشتر تأیید شود. توجه: استفاده غیر پزشکی ممکن است خطرات داشته باشد و پیروی از اخلاق تحقیق و مقررات لازم است.
|
|
|
SR9011 COA پودر
مزایای فنی و بهینه سازی تجربی آماده سازی مایع
SR9011مایع,به عنوان یک REV-ERB / آگونیست بسیار انتخابی ، ارزش منحصر به فرد در تحقیقات علوم اعصاب و مداخله بیماری های متابولیکی را نشان می دهد. فرمولاسیون مایع آن (مایع SR9011) از طریق فناوری بهینه شده است و به موضوعاتی از قبیل حلالیت کم و فراهمی زیستی محدود فرمولاسیون جامد سنتی پرداخته است و به ابزاری مهم برای تحقیقات آزمایشگاهی تبدیل شده است. تجزیه و تحلیل زیر از جنبه های مزایای فنی و بهینه سازی تجربی انجام شده است.
مزایای فنی فرمولاسیون مایع
حلالیت بالا و جذب سریع
فرمولاسیون مایع از فناوری پوشش نانو برای محصور کردن مولکول های SR9011 در یک حامل لیپید استفاده می کند ، و به طور قابل توجهی حلالیت آن را در محلول های آب افزایش می دهد. به عنوان مثال ، حلالیت فرمولاسیون جامد سنتی در آب خالص تنها 0.1 میلی گرم در میلی لیتر است ، در حالی که فرمولاسیون مایع ، با معرفی حلال ها مانند پلیوکسی اتیلن ریزنولات ، حلالیت را به بیش از 5 میلی گرم در میلی لیتر افزایش می دهد. این بهبود باعث می شود که دارو در دستگاه گوارش در حالت مولکولی یا ذرات پراکنده شود ، سرعت جذب را تسریع کرده و میزان فراهمی زیستی را 30 ٪- 50 ٪ ، به ویژه برای تحقیقات علوم اعصاب که نیاز به شروع سریع دارند ، افزایش می دهد.
دقت و ثبات دوز
فرمولاسیون مایع در دمای پایین (4 درجه) با یک تثبیت کننده 5 ٪ DMSO ذخیره می شود و به طور موثری تخریب دارو را مهار می کند. داده های تجربی نشان می دهد که در شرایط -20 درجه ، ماندگاری فرمولاسیون مایع می تواند تا 6 ماه افزایش یابد ، در حالی که فرمولاسیون جامد سنتی فقط در 3 ماه قابل حفظ است. علاوه بر این ، از طریق یک سیستم توزیع پمپ پیستون چرخشی ، می توان میکرو دوز دقیق (1 میکرولیتر) را بدست آورد ، برآورده کردن نیازهای متنوع آزمایش های سلولی (دامنه غلظت0.1 - 10}} میکرومتر) و مدل های حیوانی ({10} mg mg/kg dosage).
سازگاری دولت چند جهته
فرمولاسیون مایع از روشهای مختلف دولت مانند تجویز خوراکی ، تزریق داخل صفاقی و تزریق زیر جلدی پشتیبانی می کند. به عنوان مثال ، در مدل موش بیماری آلزایمر ، تزریق داخل صفاقی 100 میلی گرم در کیلوگرممایع SR9011به طور قابل توجهی توانایی حافظه مکانی را بهبود می بخشد ، در حالی که تجویز خوراکی اثر عبور اول را از طریق جذب روده دور می کند و مستقیماً از طریق ورید پورتال به اندام هدف می رسد. این انعطاف پذیری پشتیبانی فنی را برای سناریوهای مختلف آزمایشی فراهم می کند.
استراتژی های بهینه سازی تجربی
انتخاب بهینه سازی فاز و شرایط کروماتوگرافی
در تشخیص طیف سنجی کروماتوگرافی مایع (LC-MS) ، ترکیب فاز متحرک به طور مستقیم بر راندمان جداسازی SR9011 و متابولیت های آن تأثیر می گذارد. این آزمایش نشان می دهد که هنگام استفاده از یک سیستم آب استونیتریل (حاوی 0.1 ٪ اسید فرمیک) ، ضریب احتباس (K) SR9011 به طور قابل توجهی افزایش می یابد زیرا نسبت استونیتریل کاهش می یابد. به دنبال "قانون سه گانه" ، هر 10 ٪ کاهش در استونیتریل منجر به افزایش مقدار AK تقریباً سه برابر می شود. از طریق شستشوی شیب (نسبت استونیتریل اولیه 90 ٪ ، 5 ٪ در هر 5 دقیقه کاهش می یابد) ، جداسازی پایه SR9011 از مواد مداخله درون زا می تواند حاصل شود که محدودیت تشخیص آن به حداقل 0.1 نانوگرم در میلی لیتر است.
استفاده از سیستم های کنترل خودکار مایع
ایستگاه کاری خودکار (مانند MinilAb3000) از ماژول های پیپتینگ هوشمند برای کنترل خطای آماده سازی محلول SR9011 در 1 ٪ استفاده می کند. به عنوان مثال ، در غربالگری با توان بالا صفحات 96 چاه ، این سیستم می تواند به طور خودکار رقت دارو ، توزیع نمونه و عملیات برچسب زدن را انجام دهد ، با یک نمونه نمونه پردازش واحد تا 288 ، که 10 برابر کارآمدتر از عملیات دستی سنتی است. علاوه بر این ، فناوری پیپتینگ غیر تماسی (مانند تولید قطرات اولتراسونیک) می تواند به کنترل حجم نانولیتر (NL) ، مناسب برای مطالعات مداخله دارویی تک سلولی دست پیدا کند.
بهبود پایداری و اصلاح فرمولاسیون
برای پرداختن به مشکل رسوب تعلیق ، کاهش شعاع ذرات به مقیاس نانومتر (<100 nm) and combining with surfactants (such as polysorbate-80) to form micelles can significantly delay the sedimentation rate. Experimental data shows that the optimized suspension has a sedimentation rate of less than 5% within 48 hours, and can quickly return to a uniform dispersion state after shaking. Additionally, using solid dispersion technology to melt SR9011 with hydroxypropyl methylcellulose (HPMC) can form an amorphous solid solution, with solubility increasing by more than 2 times.
ادغام پشتیبانی از تجزیه و تحلیل چندمیک
فرمولاسیون مایع با تجهیزات پیشرفته مانند دستگاه های جداسازی آنلاین و آشکارسازهای الکتروالیدیشن (CAD) برای دستیابی به ردیابی ردیابی SR9011 در نمونه های بیولوژیکی پیچیده (مانند هموژنات بافت مغز) ترکیب شده است. به عنوان مثال ، در مدل بیماری پارکینسون ، از تکنیک LC-HRMS برای تشخیص همزمان SR9011 و متابولیت SR9011-Glucuronide استفاده شد. همراه با تجزیه و تحلیل رونویسی ، مکانیسم مولکولی که توسط آن باعث تخریب -سینوکلین از طریق فعال کردن مسیر اتوفاژی و لیزوزوم می شود ، آشکار شد.
خصوصیات شیمیایی هسته و طراحی مولکولی
مؤلفه اصلی ازمایع SR9011یک rev-erb / آگونیست است. نام شیمیایی آن 3-(((4-chlorobenzyl) ((5-nitrothiophen-2-yl) متیل) آمینو) متیل) -N-pentylpyrrolidine-1-carboxamide است. فرمول مولکولی c₂₃h₃₁cln₄o₃s است ، با وزن مولکولی دقیق 479.04 گرم در مول. این مولکول با جذب فاکتورهای سرکوبگر گیرنده هسته ای (مانند NCOR) و هیستون دیاستیلاز 3 (HDAC3) برای مهار رونویسی ژنهای هدف REV-ERB (مانند BMAL1 ، ساعت) ، تنظیم دقیق ساعت بیولوژیکی را به دست می آورد و از این طریق اثر تنظیم مجدد آن را انجام می دهد. خصوصیات بدنی آن به شرح زیر است:
حلالیت:حلالیت در DMSO بیشتر از یا مساوی 47.9 میلی گرم در میلی لیتر است ، در اتانول بیشتر از یا مساوی 59.7 میلی گرم در میلی لیتر است ، اما در آب بسیار محلول است (< 0.1 mg/mL). This property directly determines that the liquid formulation needs to adopt a composite system of organic solvents and solubilizers.
ثبات:مواد اولیه پودر شده را می توان به مدت 3 سال با درجه -20 درجه به طور پایدار ذخیره کرد ، در حالی که فرمولاسیون مایع نیاز به اضافه کردن 5 ٪ DMSO به عنوان تثبیت کننده دارد و در درجه -20 درجه ذخیره می شود تا مدت اعتبار به 6 ماه افزایش یابد.
فرآیندهای تولید کلیدی فرمولاسیون مایع
بهینه سازی سیستم حلال
برای SR9011 محلول در آب ، تولید کننده یک سیستم حلال مختلط DMSO و اتانول را اتخاذ می کند. DMSO ، به عنوان یک حلال قطبی قوی ، می تواند پیوندهای هیدروژن بین مولکول ها را به طور مؤثر بشکند ، در حالی که اتانول با کاهش قطبیت محلول ، بیشتر انحلال را تقویت می کند. داده های تجربی نشان می دهد که این سیستم می تواند حلالیت دارو را به 96 میلی گرم در میلی لیتر در میلی لیتر (DMSO) و 96 میلی گرم در میلی لیتر (اتانول) افزایش دهد و الزامات فرمولاسیون با تمرکز بالا را برآورده کند.
فناوری پوشش نانوذرات
برای بهبود فراهمی زیستی ، برخی از تولید کنندگان فناوری پوشش نانوذرات لیپید (LNP) را معرفی می کنند. با استفاده از روش همگن سازی فشار بالا ، مولکول های SR9011 در یک لایه فسفولیپید محصور می شوند تا نانوذرات با اندازه ذرات <100 نانومتر تشکیل شوند. این فناوری می تواند میزان جذب دارو در دستگاه گوارش را 2 بار افزایش دهد ، در حالی که اثر عبور اول را کاهش می دهد.
ذخیره و بسته بندی درجه حرارت پایین
فرمولاسیون مایع یک فرآیند پر کردن دمای پایین را اتخاذ می کند. محلول برای جلوگیری از قرار گرفتن در معرض نور و تخریب اکسیداسیون در بطری های شیشه ای قهوه ای تحت محافظت از نیتروژن پر می شود. در طی فرآیند بسته بندی ، دما به شدت زیر 4 درجه کنترل می شود و پر شدن دقیق از طریق یک پمپ پیستون دوار (1 میکرولیتر) حاصل می شود و از قوام دوز اطمینان می دهد.
استانداردهای کنترل کیفیت و آزمایش
تأیید خلوص
خلوص با استفاده از کروماتوگرافی مایع با کارایی بالا (HPLC) ، با یک ستون فاز معکوس C18 (250 × 250 میلی متر ، 5 میکرومتر) به عنوان فاز ثابت ، آب استونیتریل (حاوی 0.1 ٪ اسید فرمیک) به عنوان مرحله متحرک ، با سرعت جریان 1.0 میلی لیتر در دقیقه مورد آزمایش قرار می گیرد. طول موج تشخیص در 254 نانومتر تنظیم شده است. زمان احتباس SR9011 تقریباً 8.2 دقیقه است و خلوص باید بیشتر یا برابر با 99 ٪ باشد (روش عادی سازی منطقه HPLC).
کنترل ناخالصی
ناخالصی های بالقوه توسط طیف سنجی کروماتوگرافی مایع (LC-MS) ، مانند واسطه های بدون واکنش (به عنوان مثال ، 4-کلروبنزیل آمین) یا محصولات تخریب (به عنوان مثال ، SR9011- گلوکورونید) تشخیص داده می شود. طبق دستورالعمل های ICH ، محتوای یک ناخالصی واحد باید کمتر از یا برابر با 0.1 ٪ باشد و کل ناخالصی ها باید کمتر از یا برابر با 0.5 ٪ باشد.
تست پایداری
آزمون پایداری شتاب (40 درجه /75 ٪ RH) نشان می دهد که محتوای فرمولاسیون مایع در طی 6 ماه <2 ٪ کاهش می یابد و استانداردهای USP را رعایت می کند. آزمون پایداری بلند مدت (-20 درجه) تأیید می کند که دوره اعتبار می تواند به 4 سال تمدید شود.
سناریوهای کاربردی و بهینه سازی دوز
تحقیقات ساعت بیولوژیکی
در یک محیط تاریک ثابت ، پس از تزریق داخل صفاقی 100 میلی گرم در کیلوگرممایع SR9011به موش ، رفتار چرخ در حال اجرا کاهش وابسته به دوز ، با مقدار ED₅₀ 56 میلی گرم در کیلوگرم را نشان می دهد. این داده ها یک روش کنترل دقیق برای مطالعه بیماریهای مربوط به ساعتهای بیولوژیکی (مانند سندرم تأخیر فاز خواب) ارائه می دهد.
مدل بیماری عصبی
در موش های تراریخته APP/PS1 ، تجویز خوراکی مایع SR9011 (50 میلی گرم در کیلوگرم در روز ، به مدت 8 هفته) می تواند به طور قابل توجهی ناحیه پلاک در هیپوکامپ را کاهش داده و سطح 42 محلول را کاهش دهد. این مکانیسم شامل مهار بیان BACE1 پس از فعال سازی Rev-ERB است ، در نتیجه مسیر نسل A را مسدود می کند.
مداخله بیماری متابولیک
در مدل های ماوس چاق ، مایع SR9011 ژنهای هدف REV-ERB (مانند SREBF1 ، CYP7A1) را برای بهبود اختلالات متابولیسم لیپیدها تنظیم می کند. داده ها نشان می دهد که وزن موش ها در گروه درمانی 15 ٪ کاهش یافته و میزان قند خون ناشتا آنها 30 ٪ کاهش یافته است.
تگ های محبوب: SR9011 مایع ، تأمین کنندگان ، تولید کنندگان ، کارخانه ، عمده فروشی ، خرید ، قیمت ، فله ، برای فروش