Shaanxi BLOOM Tech Co., Ltd. یکی از با تجربه ترین تولید کنندگان و تامین کنندگان محلول آندارین (s4) در چین است. به محلول عمده فروشی عمده آندرین (s4) با کیفیت بالا برای فروش در اینجا از کارخانه ما خوش آمدید. خدمات خوب و قیمت مناسب در دسترس است.
آندارین (نام رمز S4، نامهای شیمیایی GTx-007، S-40503) یک تعدیلکننده گیرنده آندروژن انتخابی غیراستروئیدی مصنوعی (SARM) است. به لطف خواص فیزیکی و شیمیایی پایدار، فراهمی زیستی بالا و هدف گیری دقیق بافت،محلول آندارین (S4).فرمولاسیون به یک معرف اصلی برای تحقیقات زیست پزشکی و تحقیقات مکانیکی در مورد اختلالات اسکلتی عضلانی تبدیل شده است. این ترکیب با فعالسازی انتخابی گیرنده آندروژن (AR) در بافت مشخص میشود: اثرات آگونیستی قوی بر AR در بافتهای استخوانی و ماهیچهای اعمال میکند، اما تنها به عنوان آگونیست جزئی ضعیف در AR در بافتهای تولید مثلی از جمله پروستات و غدد پستانی عمل میکند. بر این اساس، اساسا از اثرات نامطلوب مانند هیپرپلازی بافت تولید مثل و اختلالات هورمونی که معمولاً توسط آندروژنهای استروئیدی معمولی ایجاد میشود، جلوگیری میکند.
فرم محصولات ما
آندارین COA
طبقه بندی فرعی مسیرهای سیگنالینگ پایین دست (دیدگاه بیولوژیکی سلولی)
عملکردهای بیولوژیکیمحلول آندارین (S4).به طور کامل توسط آبشارهای سیگنالینگ پاییندستی وابسته به AR واسطه میشوند. برخلاف فعالسازی غیرانتخابی سیستمیک که توسط آندروژنهای سنتی ایجاد میشود، مزیت کلیدی آن در برانگیختن اثرات خاص بافتی{3}}تقویت آنابولیسم، سرکوب انحطاط و سمیت کم{4}}هدف از طریق تنظیم افتراقی آبشارهای سیگنالینگ درون سلولی متعدد در سلولهای هدف نهفته است. از دیدگاه بیولوژیکی سلولی، S4 پس از ورود به ارگانیسم به لایه دوگانه فسفولیپیدی غشای سلولی نفوذ می کند و به طور خاص به گیرنده های آندروژن آزاد لیگاند در سیتوپلاسم متصل می شود.
این اتصال باعث ایجاد تغییرات ساختاری، دیمریزاسیون گیرنده و جابجایی هستهای میشود و متعاقباً دو دسته از سیگنالدهی پاییندست را آغاز میکند: مسیرهای مستقل رونویسی-وابسته و رونویسی{1}} که به طور جداگانه بیان ژن سلولی، تکثیر و تمایز، متابولیسم انرژی و آپوپتوز را کنترل میکنند. تفاوتهای مشخصی در شدت فعالسازی مسیرهای سیگنالدهی و سطوح بیان اهداف پاییندست در میان سلولهای هدف متمایز (سلولهای ماهیچهای اسکلتی، استئوبلاستها، سلولهای چربی، سلولهای زاینده) وجود دارد که در نهایت باعث ایجاد فعالیت بیولوژیکی انتخابی{3}}بافت منحصربهفرد آن میشود. مکانیسمهای تنظیمی سیگنالینگ پاییندست در زیر از سه بعد توضیح داده شدهاند: مسیرهای اصلی، مسیرهای نظارتی کمکی و مسیرهای خاص سلولی-نوع.
رونویسی AR هسته-مسیر سیگنالینگ وابسته (مسیر اثرگذار اولیه)
مسیر وابسته به رونویسی{0} AR به عنوان آبشار اولیه ای عمل می کند که از طریق آن Andarine (S4) اقدامات آنابولیک را انجام می دهد. به طور گسترده در سلولهای هدف مانند سلولهای ماهیچهای اسکلتی و استئوبلاستها توزیع میشود، رونویسی ژن خاص و بازسازی عملکردی سلول را کنترل میکند و پایه مولکولی اساسی برای رشد عضلانی و بازسازی متابولیک استخوان را تشکیل میدهد. در حالت غیرفعال، AR سیتوپلاسمی به چپرون های مولکولی از جمله پروتئین های شوک حرارتی HSP90 و HSP70 متصل می شود تا یک ساختار چین خورده پایدار را حفظ کند و ساکن می ماند.
پس از ورود محلول S4 به سلولها، به صورت رقابتی به دامنه اتصال لیگاند AR{1} با میل ترکیبی بالا (Ki ≈ 7.5 نانومتر) متصل میشود، پروتئینهای چپرون را جایگزین میکند و بازآرایی دقیق ساختاری AR را برای افشای سیگنالهای محلیسازی هستهای ایجاد میکند. سپس دو مونومر AR فعال شده تحت همودایمریزاسیون قرار می گیرند تا یک کمپلکس دایمری پایدار S4-AR را تشکیل دهند که به سرعت به هسته منتقل می شود.
دایمرهای AR فعال شده هسته ای به طور خاص عناصر پاسخ آندروژن (AREs) را در مناطق پروموتر ژن های هدف شناسایی می کنند. پس از اتصال، آنها کمپلکسهایی شامل هیستون استیل ترانسفرازها و فعالکنندههای رونویسی را برای بازسازی قابلیت دسترسی کروماتین و آغاز رونویسی خاص ژنهای هدف پاییندستی بهکار میگیرند.
در سلولهای ماهیچهای اسکلتی، این مسیر ترجیحاً رونویسی ژنهای خانواده فاکتور تنظیمکننده میوژنیک، از جمله تنظیمکنندههای اصلی MyoD، myogenin و MEF2C را فعال میکند. MyoD تکثیر و فعالسازی سلولهای ماهوارهای ماهیچهای اسکلتی را برای خروج از حالت سکون تحریک میکند، و تکثیر سلولهای ماهوارهای و ادغام آنها به فیبرهای عضلانی را برای تحقق هیپرپلازی فیبر عضلانی تسهیل میکند. میوژنین تمایز نهایی میوسیتها را هماهنگ میکند، سنتز پروتئینهای ساختاری مانند اکتین و میوزین را تعدیل میکند، قسمتهای مقطعی فیبرهای عضلانی را بزرگ میکند و آتروفی عضلانی را مهار میکند.
در همین حال، مسیر بیان رونویسی ژنهای مربوط به آتروفی- (MuRF1، Atrogin{3}}1) را کاهش میدهد، تخریب پروتئینهای عضلانی به واسطه یوبیکویتین را کاهش میدهد و تعادل پویا بین سنتز و تجزیه پروتئین ماهیچه را حفظ میکند.
در استئوبلاستها، مسیر رونویسی AR با واسطه S4 به طور خاص بیان فاکتورهای رونویسی استخوانساز اصلی Runx2 و Osterix را افزایش میدهد. Runx2 به عنوان یک تنظیم کننده مرکزی تمایز استخوان زایی، تعهد دودمان سلول های استئوپروژنیتور را هدایت می کند و سنتز و رسوب پروتئین های ماتریکس استخوان مانند کلاژن نوع I، استئوکلسین و استئونکتین را ترویج می کند.
Osterix به طور هم افزایی بلوغ و معدنی شدن استئوبلاست ها را کنترل می کند و تراکم استخوان ترابکولار و ضخامت استخوان قشر مغز را افزایش می دهد. به موازات آن، این مسیر به طور غیرمستقیم ترشح فعال گیرنده لیگاند kB فاکتور هستهای (RANKL) را سرکوب میکند، فعالیت تکثیری استئوکلاستها را کاهش میدهد و تحلیل استخوان را کاهش میدهد، در نهایت تعادل متابولیک استخوان مثبت ایجاد میکند و حالات پاتولوژیک را بهبود میبخشد از جمله استئوپروز و کاهش استخوان S. انتخاب بافت برجسته هنگام فعال کردن این مسیر.
در سلولهای اپیتلیال پروستات، دایمرهای AR نمیتوانند به طور موثر مجتمعهای فعالسازی رونویسی را جذب کنند و تنها پاسخهای رونویسی ضعیف را القا میکنند، بدون اینکه باعث تکثیر نابجای سلولهای پروستات شوند. این ویژگی اثرات نامطلوب باروری آندروژن های معمولی را در سطح مولکولی دور می زند.
رونویسی-مسیر سیگنالینگ سریع مستقل (مسیر نظارتی کمکی)
فراتر از آبشار رونویسی هسته ای متعارف AR،محلول آندارین (S4).رونویسی سریع-پاسخ های سلولی مستقل را از طریق محورهای سیگنالینگ غشایی و سیتوپلاسمی آغاز می کند.
این مسیر مستقل از رونویسی ژن و سنتز پروتئین عمل می کند. می توان آن را در عرض چند دقیقه فعال کرد، در درجه اول هموستاز انرژی سلولی، تعادل یون کلسیم و آبشارهای کیناز را تنظیم می کند تا اثرات آنابولیک را تقویت کند، به عنوان مکملی ضروری برای فعالیت بیولوژیکی S4 عمل می کند. مکانیسم فعال سازی آن به شرح زیر است: بخش کوچکی از S4 به طور مستقیم به گیرنده های غشایی (سطح سلول AR) روی گیرنده های آندروژن متصل می شود.
هیچ جابجایی هسته ای مورد نیاز نیست و چندین آبشار سیگنال دهی کیناز درون سلولی به سرعت فعال می شوند.
برجسته ترین آبشار، محور سیگنالینگ PI3K/Akt/mTOR است، مسیری محوری که بر سنتز، تکثیر و متابولیسم پروتئین سلولی حاکم است. پس از فعال شدن mAR توسط S4، فسفاتیدیل 3{5} کیناز (PI3K) به سرعت فعال می شود و فسفوریلاسیون PIP2 متصل به غشاء را به PIP3 کاتالیز می کند. PIP3 آکت کینازهای سیتوپلاسمی را جذب می کند و فسفوریلاسیون و فعال شدن آنها را تسهیل می کند. از یک طرف، Akt فعال شده به طور مستقیم کمپلکس mTORC1 پایین دست را فسفریله می کند تا سیگنال دهی mTOR را تحریک کند، و فعالیت های پروتئین کیناز S6 ریبوزومی (S6K1) و فاکتور شروع ترجمه یوکاریوتی 4E (eIF4E) را بیشتر افزایش می دهد. این امر سنتز ترجمه ای پروتئین ها را در سلول های ماهیچه اسکلتی و استئوبلاست ها تسریع می کند و به سرعت کارایی آنابولیک سلولی را افزایش می دهد.
از سوی دیگر، Akt فسفریله شده، کمپلکس TSC1/TSC2 را مهار میکند و مدولاسیون منفی mTOR را کاهش میدهد و فعالسازی مداوم مسیر را حفظ میکند. علاوه بر این، Akt فعالیت فاکتورهای رونویسی FoxO را سرکوب میکند، از انتقال هستهای FoxO و فعال شدن متعاقب آن ژنهای مرتبط با آتروفی جلوگیری میکند، تجزیه پروتئین عضلانی را بیشتر کاهش میدهد و آنابولیسم عضلانی را به صورت دوطرفه تقویت میکند.
سلول-نوع-اختلافات خاص در تنظیم سیگنال دهی پایین دست (مکانیسم اصلی زیربنای هدف گذاری)
بافت{0}}فعالیت دارویی انتخابیمحلول آندارین (S4).اساساً از فعالسازی افتراقی آبشارهای سیگنال دهی پایین دستی ناشی میشود که توسط فراوانی بیان AR متغیر و عوامل نظارتی کمکی در انواع سلولهای مجزا هدایت میشوند. این ویژگی بیولوژیکی سلولی تعیین کننده آن است که آن را از هورمون های استروئیدی معمولی متمایز می کند. تفاوت های تنظیمی سیگنال در سه دسته از سلول های هدف در زیر به تفصیل آمده است.
سلولهای ماهیچهای اسکلتی و استئوبلاستها (سلولهای هدف آنابولیک بسیار پاسخدهنده) این سلولها سطوح بالایی از AR را بیان میکنند و با کوفاکتورهای رونویسی{0} خاص سلولی از جمله MyoD و Runx2 غنی شدهاند. پس از اتصال AR، S4 به طور موثر هم مسیرهای رونویسی و هم غیر رونویسی را راهاندازی میکند. آبشار رونویسی بیان طولانی مدت پروتئین ساختاری و ژنهای فاکتور تمایز را حفظ میکند تا تکثیر سلولی، تمایز و بازسازی بافت را هدایت کند. مسیر غیر رونویسی به سرعت سنتز پروتئین با واسطه mTOR را شروع میکند تا تعادل متابولیک مثبت در زمان واقعی حفظ شود. در مجموع، هیپرپلازی شدید عضلانی و افزایش تراکم استخوان بدون سمیت سلولی یا خطر تکثیر بیش از حد سلول به دست می آید.
سلولهای اپیتلیال پروستات و پستان (سلولهای هدف بیاثر پاسخگو کم{{0}) اگرچه AR در این سلولها بیان میشود، فعالکنندههای رونویسی درون سلولی در سطوح بسیار پایین در کنار سرکوبکنندههای رونویسی فراوان وجود دارند. مجموعهای که توسط S4{3}}AR محدود تشکیل میشود نمیتواند به طور مؤثر با سایتهای ARE روی ژنهای هدف مرتبط شود و به سختی رونویسی ژنهای مربوط به تکثیر-را آغاز میکند. علاوه بر این، فعال شدن آبشارهای کیناز غیر رونویسی ناچیز است و نمی تواند تکثیر سلولی غیرطبیعی را القا کند. برخلاف تستوسترون، که به شدت مسیرهای تکثیری را فعال می کند و باعث هیپرپلازی بافتی در چنین سلول هایی می شود، فعال سازی ضعیف مسیرهای سیگنال دهی سلول های تولیدمثلی توسط S4 امکان اجتناب کامل از عوارض جانبی معمولی ناشی از داروهای آندروژنی را فراهم می کند.
سلولهای چربی و سلولهای ایمنی (سلولهای هدف تنظیمکننده) در سلولهای چربی، S4 بیان ژنهای لیپوژنیک (FAS، ACC) را از طریق سیگنالدهی پاییندستی با واسطه AR کاهش میدهد، آبشارهای لیپولیتیک را فعال میکند و تکثیر سلولهای چربی و تجمع چربی را برای بهینهسازی ترکیب بدن سرکوب میکند. در سلول های ایمنی، به طور متوسط مسیر سیگنالینگ التهابی NF{3}}kB را مهار می کند، انتشار سایتوکاین های التهابی را کاهش می دهد و ریزمحیط التهابی مزمن را در بافت های عضلانی و استخوانی کاهش می دهد و شرایط مطلوبی را برای ترمیم بافت و آنابولیسم ایجاد می کند.
توسعه Andarine (S4) در طول پیشرفت سریع فناوری تعدیل کننده گیرنده آندروژن انتخابی در دهه 1990 رخ داد. این به طور مشترک توسط شرکت بیودارویی ایالات متحده GTx, Inc. و یک تیم تحقیقاتی در دانشگاه تنسی توسعه داده شد و در میان اولین ترکیبات غیراستروئیدی SARM در جهان قرار گرفت که قادر به تعدیل انتخابی بافتی بودند.
تجویز طولانی مدت اغلب باعث ایجاد عوارض جانبی شدید از جمله هیپرپلازی خوش خیم پروستات، اختلال غدد درون ریز و آسیب کبدی می شود که کاربرد بالینی را محدود می کند. برای مقابله با این چالش صنعت، تیمهای تحقیقاتی بر تغییرات ساختاری گیرنده آندروژن متمرکز شدند و سعی کردند ترکیبات غیراستروئیدی ایجاد کنند که قادر به فعالسازی متفاوت AR در بافتهای مختلف باشند.
در سال 1998، محققان غربالگری ترکیبات با کارایی بالا را بر روی یک کتابخانه ترکیبی آریل پروپیون آمید انجام دادند و ترکیب{2}}سرب AR با میل ترکیبی بالا S{5}}40503 را که بعداً به نام آندارین شناخته شد، شناسایی کردند. در دو سال بعد، بهینهسازی ساختاری، سنجشهای سلولی آزمایشگاهی و اعتبارسنجی در مدلهای حیوانی، خواص آگونیستی جزئی و اثرات دارویی انتخابی بافت آن را تأیید کرد.
این ترکیب به طور رسمی GTx-007 (نام عمومی Andarine، به اختصار S4) نامگذاری شد. پس از سال 2000، این ترکیب وارد تحقیقات پیش بالینی شد. آزمایشهای گسترده حیوانی توانایی آن را برای بهبود مؤثر آتروفی عضلانی و افزایش تراکم معدنی استخوان بدون تحریک قابل توجه پروستات تأیید کرد. توسعه بالینی S4 بعداً به دلیل اولویت بالاتری که به تحقیقات روی اوستارین آنالوگ اختصاص داده شد، به حالت تعلیق درآمد.
با این وجود، به لطف ویژگی های نظارتی هدفمند عالی خود، به یک معرف اصلی برای بررسی مسیرهای سیگنال دهی آندروژن در تحقیقات علوم زیستی تبدیل شده است. فرمول محلول آن نیز به دلیل پایداری شیمیایی برتر، محبوبیت گسترده ای به دست آورده است.
سوالات متداول
1. تأثیر انتخاب حلال بر پایداری بلند مدت محلول چیست؟
+
-
تاثیر قابل توجه است. اگرچه S4 می تواند در DMSO و اتانول حل شود، تفاوت در ثابت دی الکتریک و پتانسیل اکسیداسیون و کاهش در بین سیستم های حلال مختلف می تواند منجر به مسیرهای تخریب متفاوتی برای آن شود. به عنوان مثال، در DMSO، محلول S4 باید به شدت از قرار گرفتن در معرض اکسیژن محافظت شود. در غیر این صورت، DMSO ممکن است در طی ذخیرهسازی طولانی مدت به آهستگی به دی متیل سولفوکسید تبدیل شود و محیط قطبیت محلول را تغییر دهد و در نتیجه ایزومریزاسیون S4 را القا کند. در سیستم مبتنی بر الکل، باید به خطر واکنش تبادل استر توجه کرد و معمولاً توصیه میشود از حلالهای گاز زدایی شده و ذخیره آنها در فضای نیتروژن استفاده شود.
2. آیا مواد ظرف بسته بندی اثر جذبی روی S4 دارد؟
+
-
یک اثر جذب ظرفی وجود دارد، به خصوص زمانی که غلظت S4 کم باشد. حلقههای معطر و گروههای آبگریز در ساختار مولکولی S4 ممکن است باعث ایجاد اتصال غیر اختصاصی آن با مواد پلاستیکی خاص (مانند پلی پروپیلن یا پلی اتیلن تصفیه نشده) شود. اگرچه ظروف شیشه ای کمتر جذب می شوند، اما باید توجه داشت که گروه های سیلانول آزاد ممکن است اثرات پیوند هیدروژنی روی S4 داشته باشند. برای بسته بندی و ذخیره سازی توصیه می شود از لوله های داخلی{6} که سیلانیزه شده اند یا مواد مصرفی با جذب پایین خاص استفاده کنید.
3. آیا تولید محصولات تخریب عکس به طول موج-وابسته است؟
+
-
بسیار خاص است. تخریب S4 نه تنها تحت تأثیر شدت نور است، بلکه به طول موج های خاص نیز مربوط می شود. مطالعات نشان دادهاند که نور ماوراء بنفش (به ویژه باند UV{3}}B) میتواند واکنشهای سیکلودافزودن [2+2] را در S4 القا کند، که عمدتاً ناخالصیهای دیمری ایجاد میکند. در حالی که نور مرئی (به ویژه ناحیه نور آبی) تمایل بیشتری به کاتالیز کردن ایزومریزاسیون نوری خود دارد. بنابراین، ذخیره محلول S4 نه تنها مستلزم پرهیز از نور است، بلکه توصیه می شود از ظروف قهوه ای استفاده شود که می توانند طول موج های خاصی را مسدود کنند (مانند شیشه بوروسیلیکات با خاصیت برش اشعه ماوراء بنفش{8}}).
تگ های محبوب: راه حل Andarine(S4)، تامین کنندگان، تولید کنندگان، کارخانه، عمده فروشی، خرید، قیمت، عمده، برای فروش