تزریق آرتسوناتیک مشتق محلول در آب نیمه مصنوعی-آب-آرتمیزینین است. این دارو که توسط WHO و مقامات نظارتی دارو در سراسر جهان به عنوان اولین{3}}عامل درمانی برای مالاریا شدید توصیه شده است، دارای شروع سریع، ایمنی بالا و مقاومت دارویی کم است و به طور گسترده در درمان اورژانسی عفونت های شدید پلاسمودیوم فالسیپاروم در بزرگسالان و کودکان استفاده می شود. با پیشرفت در فنآوریهای تحقیقات دارویی، جامعه دانشگاهی فراتر از مشخصات ضد مالاریا خود- رفته است.
انباشته شدن شواهد نشان میدهد که این محصول دارای فعالیتهای دارویی متعددی از جمله ضد التهاب، ضد تومور، ضد فیبروز و تنظیم ایمنی است. با ویژگیهای منحصربهفرد چند-مسیری و اثرات چند{5}}هدف، به یک کانون تحقیقاتی در استفاده مجدد از دارو تبدیل شده است، و جهتهای تحقیقاتی جدید و پتانسیل کاربردی برای درمان بیماریهای مقاوم مانند تومورها، اختلالات خودایمنی و آسیبهای اندام ارائه میکند.
فرم محصولات ما
آرتسونات COA
مکانیسمهای دارویی غیر{0} ضد مالاریا (توسعه هسته برای استفاده مجدد از دارو)
مکانیسم تنظیمی استرس اکسیداتیو و شبکه مرگ سلولی برنامه ریزی شده
استرس اکسیداتیو نامتعادل و مرگ برنامه ریزی شده سلولی مختل شده اساس پاتولوژیک اصلی تومورزایی، آسیب اندام و ضایعات التهابی را تشکیل می دهد.تزریق آرتسوناتاثرات بیولوژیکی دو طرفه را از طریق مدولاسیون چند بعدی سطوح استرس اکسیداتیو و مداخله در مسیرهای مرگ سلولی برنامهریزیشده متنوع، با مشخصههای سلولی- و بافتی-وابسته - اعمال میکند. آپوپتوز و ایجاد اثرات محافظتی اندام{5}}.
چنین اثرات دو طرفه دقیقاً با نیازهای پاتولوژیک بیماریهای مختلف مطابقت دارد. به طور کلی، در سلولهای تومور با تکثیر غیرطبیعی و آسیب دیده، آرتسونات عمدتاً استرس اکسیداتیو را القا میکند و آبشارهای مرگ سلولی برنامهریزی شده را برای سرکوب تکثیر سلولی و تسهیل آپوپتوز فعال میکند. به عنوان یک مسیر هسته جهانی زیربنای عملکردهای محافظتی ضد تومور و اندام- آن عمل می کند. فروپتوز یک شکل جدید از مرگ برنامه ریزی شده سلولی است که به اضافه بار آهن و تجمع پراکسیداسیون لیپیدی وابسته است، که از مسیرهای آپوپتوز و پیروپتوز کلاسیک متمایز است.
آرتسونات از طریق مکانیسم های متعدد فروپتوز را فعال می کند. از یک طرف، به طور قابل توجهی حوضچه آهن حساس را در سلول ها بالا می برد و هموستاز آهن را مختل می کند. آهن آزاد اضافی از طریق واکنش فنتون، گونههای اکسیژن فعال فراوان (ROS) تولید میکند و آسیب اکسیداتیو را تشدید میکند. از سوی دیگر، به طور خاص بیان و فعالیت GPX4، یک پروتئین تنظیمکننده کلیدی فروپتوز را مهار میکند، مسیر پاکسازی پراکسیدهای لیپیدی سلولی را مسدود میکند و منجر به تجمع گسترده محصولات پراکسیداسیون لیپیدی میشود که در نهایت باعث فروپتوز در سلولهای هدف میشود. این مکانیسم به طور گسترده در رده های سلولی مختلف تومور از جمله سرطان کبد، سرطان ریه و سرطان سینه تایید شده است و به طور موثری از تکثیر، تهاجم و متاستاز تومور جلوگیری می کند.
در همین حال، در مدلهای آسیب خونرسانی مجدد میوکارد، کلیه، کبد و سایر ارگانها، آرتسونات به طور متوسط فروپتوز را تنظیم میکند تا فروپتوز بیش از حد در سلولهای طبیعی را مهار کند، آسیب اندامهای اکسیداتیو را کاهش دهد و اثرات محافظتی ایجاد کند.
فراتر از فروپتوز، آرتسونات به طور همزمان چندین مسیر مرگ سلولی برنامه ریزی شده متعارف را تعدیل می کند تا یک شبکه تنظیمی هم افزایی تشکیل دهد. در مسیر آپوپتوز میتوکندری، آرتسونات پرو{1}}باکس آپوپتوز را تنظیم میکند و ضد{2}}آپوپتوز Bcl-2 را کاهش میدهد، یکپارچگی غشای میتوکندری را مختل میکند، آزادسازی سیتوکروم C را افزایش میدهد، آبشار کاسپاز را فعال میکند و سلولهای آپوپتوکوزی وابسته به تومور را القا میکند.
استرس کوتاه مدت خفیف ترمیم آسیب سلولی را تسهیل میکند، در حالی که استرس شدید مداوم باعث آپوپتوز سلول تومور میشود و حذف خاص سلولهای آسیب دیده را ممکن میسازد. برای تنظیم پیروپتوز، آرتسونات فعال شدن پروتئینهای پیروپتوز محوری را سرکوب میکند، آزادسازی عوامل التهابی را کاهش میدهد و آسیب بافتی را که به واسطه التهاب بیش از حد ایجاد میشود، کاهش میدهد. علاوه بر این، آرتسونات اتوفاژی و فریتینوفاژی را تعدیل می کند. این باعث تخریب فریتین برای آزادسازی آهن آزاد و تقویت بیشتر اثرات فروپتوز می شود. در همین حال، فعال سازی متوسط اتوفاژی در سلول های طبیعی، اندامک های آسیب دیده و محصولات اکسیداتیو را از بین می برد، آسیب استرس اکسیداتیو را کاهش می دهد و سیستم دارویی تنظیم شده دو طرفه آن را تکمیل می کند.
مکانیسم های التهابی و مسیرهای تنظیم ایمنی ذاتی
التهاب مزمن و فعالسازی نابههنجار ایمنی ذاتی، محرکهای اولیه سپسیس، بیماریهای خودایمنی و آسیب مزمن اندامها هستند.تزریق آرتسوناتپاسخ های التهابی را به صورت دوطرفه تنظیم می کند و با مهار مسیرهای التهابی و فعال کردن مسیرهای آنتی اکسیدانی، که مکانیسم اصلی آن برای درمان اختلالات التهابی است، هموستاز ایمنی ذاتی را بازسازی می کند. اهداف اصلی آن بر روی آبشارهای سیگنالینگ التهابی متعارف و مسیرهای آنتی اکسیدانی متمرکز شده است که باعث مهار تقویت آبشار التهابی در منبع و کاهش نفوذ التهابی بافت و آسیب می شود.
از نظر سرکوب مسیر التهابی طرفدار، آرتسونات دقیقاً سه محور التهابی اصلی را مسدود میکند: NF{1}}κB، TLR4/MyD88 و التهاب NLRP3. به عنوان یک فاکتور اصلی رونویسی حاکم بر التهاب، NF{6}}kB در شرایط استراحت در سیتوپلاسم قرار دارد. در صورت فعال شدن غیر طبیعی، به درون هسته منتقل می شود تا رونویسی ژن های التهابی متعددی را آغاز کند. آرتسونات جابجایی هسته ای NF{9}}kB و فسفوریلاسیون را مهار می کند، انتقال سیگنال التهابی را قطع می کند و شروع التهاب را در ریشه سرکوب می کند. مسیر TLR4/MyD88 به عنوان یک حسگر اصلی برای سیگنالهای پاتوژن- و آسیب- مرتبط عمل میکند.
این دارو بیان پروتئین های TLR4 و MyD88 را کاهش می دهد، از فعال شدن پایین دست آبشارهای سیگنال التهابی جلوگیری می کند و پاسخ های التهابی ناشی از توهین های اگزوژن و درون زا را کاهش می دهد. NLRP3 التهابی به عنوان یک مرکز حیاتی برای تقویت التهاب عمل می کند. آرتسونات از تجمع و فعال شدن NLRP3 التهابی جلوگیری می کند و بلوغ و ترشح کاسپاز-1-واسطه یافته و ترشح سایتوکاین های التهابی پایین دست را مسدود می کند. از طریق تنظیم مسیرهای فوق، آرتسونات به طور قابل توجهی سطوح سرمی و بافتی فاکتورهای اصلی التهابی از جمله TNF-، IL-1 و IL-6 را کاهش می دهد و به طور موثر طوفان های التهابی حاد و التهاب مزمن مداوم را تسکین می دهد.
برای فعالسازی مسیر آنتیاکسیدانی، آرتسونات بهطور خاص آبشار آنتیاکسیدانی Nrf2/HO-1 را برای اعمال اثرات ضد اکسیداتیو و ضد آسیبرسان فعال میکند. Nrf2 عامل رونویسی مرکزی برای مقابله با استرس اکسیداتیو است که بر بیان پروتئین های آنتی اکسیدانی مانند HO{12}}1، SOD و GSH حاکم است. آرتسونات جابجایی هسته ای Nrf2 را تسهیل می کند، فعالیت آنزیم های آنتی اکسیدانی HO{13}}1 را افزایش می دهد، ROS اضافی درون سلولی را از بین می برد و آسیب بافتی ناشی از استرس اکسیداتیو را کاهش می دهد. همچنین التهاب ثانویه ناشی از استرس اکسیداتیو را سرکوب می کند و چرخه ای عالی از "ضد اکسیداسیون و ضد التهاب" ایجاد می کند.
این مکانیسم در مدلهای آسیب عضوی ناشی از سپسیس، آسیب ریه، آسیب کبدی و التهاب خود ایمنی تأیید شده است و پشتیبانی نظری مهمی برای مدیریت بیماریهای التهابی ارائه میکند.
مکانیسمهای بازسازی ایمنی تطبیقی
ایمنی تطبیقی تنظیم نشده یک مکانیسم کلیدی در زمینه سرکوب سیستم ایمنی تومور و پاتوژنز بیماری های خودایمنی است. با تغییر شکل تعادل سلولهای ایمنی سازگار و تعدیل ریزمحیط ایمنی تومور، آرتسونات به تنظیم دوطرفه عملکرد ایمنی دست مییابد و ارزش زیادی در ایمنی درمانی ضد تومور و مداخله در برابر اختلالات خودایمنی نشان میدهد.
اثرات آن چندین پیوند هسته ای از جمله تعادل زیر مجموعه سلول های T، پلاریزاسیون ماکروفاژها و مدولاسیون نقطه بازرسی ایمنی را پوشش می دهد و هموستاز ایمنی را از ابعاد مختلف بازیابی می کند.
تعادل Treg/Th17 به عنوان یک مشخصه هموستاز ایمنی سازگار عمل می کند. سلول های Treg در درجه اول واسطه سرکوب سیستم ایمنی هستند، در حالی که سلول های Th17 پاسخ های ایمنی التهابی را تحریک می کنند. عدم تعادل بین این دو نشان دهنده یک ویژگی پاتولوژیک برجسته بیماری های خودایمنی مانند آرتریت روماتوئید و سندرم شوگرن است.
با تنظیم فاکتورهای رونویسی کلیدی از جمله STAT3 و Foxp3، آرتسونات از تکثیر و تمایز غیرطبیعی سلولهای Th17 جلوگیری میکند، ترشح سیتوکینهای التهابی مانند IL-17 را کاهش میدهد و به طور متوسط عملکرد سلول Treg را افزایش میدهد. تعادل ایمنی Treg/Th17 را بازیابی میکند، فعالسازی نابجای خود ایمنی را سرکوب میکند و آسیب بافتهای خود ایمنی را کاهش میدهد و اهداف جدیدی را برای درمان غیرهورمونی بیماریهای خودایمنی ارائه میدهد.
در تعدیل ریزمحیط ایمنی تومور، آرتسونات فنوتیپ پلاریزاسیون ماکروفاژهای مرتبط با تومور (TAMs) را بازسازی میکند. در ریزمحیط تومور، TAMها عمدتاً به سمت فنوتیپ M2 قطبی میشوند که باعث تکثیر تومور، تهاجم و سرکوب سیستم ایمنی میشود، در حالی که ماکروفاژهای M1 واسطه نظارت بر ایمنی ضد تومور هستند.
تزریق آرتسوناتبه طور موثر پلاریزاسیون TAM را از فنوتیپ pro{0}}تومور M2 به فنوتیپ ضد-تومور M1 هدایت میکند، بیان مارکرهای ماکروفاژ M1 را تنظیم میکند، سمیت سلولی ایمنی را در ریزمحیط تومور تقویت میکند و مانع فرار سیستم ایمنی تومور میشود. در همین حال، این دارو به طور قابل توجهی بیان PD-L1 را در سلولهای تومور مهار میکند، محور ایست بازرسی ایمنی PD-1/PD-L1 را مسدود میکند و سرکوب سیستم ایمنی را در ریزمحیط تومور معکوس میکند. فعالیت ایمنی ضد توموری سلولهای CD{13} و T و سلولهای NK را فعال میکند و هنگامی که با مهارکنندههای ایمون بازرسی ترکیب میشود، اثر هم افزایی ضد توموری اعمال میکند، که یک استراتژی جدید برای ایمونوتراپی تومور ترکیبی ارائه میکند.
مکانیسمهای تنظیم کننده مسیرهای فیبروز چند عضوی
فیبروز اندام نشان دهنده یک تغییر پاتولوژیک مشترک در مرحله پایانی بیماری های مزمن مختلف است که با فعال شدن نابجای فیبروبلاست و رسوب بیش از حد ماتریکس خارج سلولی مشخص می شود که در نهایت منجر به تخریب ساختاری اندام و نارسایی عملکردی می شود. آرتسونات با تعدیل دو مسیر فیبروتیک مرکزی، پیشرفت فیبروتیک را مهار میکند: TGF- /Smad و PI3K/Akt/mTOR، و فعالیت ضد فیبروتیک برجستهای را در مدلهای فیبروز کبدی، کلیوی، ریوی، چشمی و سایر ارگانها نشان میدهد.
مسیر TGF- /Smad یک آبشار هسته کلاسیک محرک فیبروژنز است. افزایش غیرعادی TGF{2}} باعث فسفوریلاسیون پروتئین های Smad پایین دست می شود، تکثیر و فعال شدن فیبروبلاست را تسهیل می کند و باعث سنتز و رسوب گسترده کلاژن نوع I و III می شود. آرتسونات به طور قابل توجهی بیان TGF- را کاهش میدهد، فسفوریلاسیون Smad2 و Smad3 را سرکوب میکند، از انتقال هستهای سیگنالهای Smad جلوگیری میکند، و همزمان بیان پروتئین فیبروتیک Smad7 ضد-را افزایش میدهد. این انتقال سیگنال فیبروتیک را در منبع قطع می کند، فعال شدن فیبروبلاست و رسوب کلاژن را مهار می کند و تغییرات پاتولوژیک اولیه فیبروز اندام را معکوس می کند.
مسیر PI3K/Akt/mTOR به عنوان یک آبشار کمکی حیاتی عمل می کند که تکثیر سلولی و بازسازی فیبروتیک را تنظیم می کند. فعال شدن غیرطبیعی این مسیر باعث افزایش بقا و تکثیر فیبروبلاست و تشدید تجمع ماتریکس خارج سلولی می شود. آرتسونات به طور موثر فسفوریلاسیون و فعال سازی پروتئین های PI3K، Akt و mTOR را مهار می کند، انتقال سیگنال نابهنجار مسیر را مسدود می کند، تکثیر غیر طبیعی و فعال شدن فیبروبلاست ها را مهار می کند و رسوب اجزای ماتریکس مانند کلاژن و فیبرونکتین را کاهش می دهد. مطالعات موجود تأیید می کند که آرتسونات ضایعات پاتولوژیک در فیبروز کبدی، فیبروز بینابینی کلیوی و فیبروز ریوی را از طریق مسیرهای دوگانه فوق بهبود می بخشد.
علاوه بر این، تشکیل اسکار را سرکوب میکند و عملکرد اندامها را در مدلهای فیبروز چشمی از جمله فیبروز قرنیه و فیبروز شبکیه حفظ میکند، که دارای پتانسیل وسیع-طیف برای کاربردهای ضد فیبروتیک است.
برترین-مکانیسمهای پیشروی اهداف مستقیم پروتئین (پیشرفتهای اخیر)
مطالعات قبلی معمولاً فرض میکردند که-اثرات ضد مالاریا آرتسونات عمدتاً به پاسخهای استرس سلولی غیرمستقیم با واسطه ROS{1}}بدون اهداف مولکولی مستقیم-متکی است. این محدودیت مانع از توضیح مکانیکی و تحقیق در مورد داروی دقیق شد.
در سالهای اخیر، با استفاده از فناوریهای برهمکنش مولکولی دقیق از جمله CETSA، SPR و غربالگری پروتئومی{0}بالا، چندین هدف پروتئین اتصال مستقیم آرتسونات با موفقیت شناسایی شدهاند. این یافته ها درک سنتی از اثرات غیرمستقیم را می شکند، مکانیسم های اصلی تعاملات مولکولی مستقیم آن را روشن می کند و تحقیقات دارویی را به سمت سطوح مولکولی دقیق پیش می برد.
NEDD4L یکی از اهداف اصلی تایید شده مستقیم artesunate است. به عنوان یک لیگاز یوبیکوئیتین E3، در تنظیم فرآیندهای بیولوژیکی متعدد از جمله تکثیر سلولی، ایمنی و فیبروز شرکت می کند.
آرتسونات مستقیماً به NEDD4L متصل می شود، فعالیت یوبیکوئیتیناسیون آن را تعدیل می کند، در نتیجه تخریب و بازسازی عملکردی پروتئین های هدف پایین دست را میانجیگری می کند و در اثرات بیولوژیکی مانند سرکوب تومور و تنظیم ایمنی شرکت می کند. SEC23A یکی دیگر از اهداف مستقیم کلیدی است که به تازگی در سال های اخیر کشف شده است. این پروتئین در انتقال و ترشح پروتئین سلولی نقش دارد. Artesunate مستقیماً با SEC23A تعامل میکند تا با قاچاق پروتئین در سلولهای تومور تداخل کند، ترشح پروتئینهای انکوژن را سرکوب کند و در نتیجه تکثیر و تهاجم سلولهای تومور را متوقف کند.
تحقیق و توسعه آرتمیزینین از ابتکار تحقیقات دارویی ضد مالاریا چین در دهه 1970 سرچشمه گرفت. تیمهای علمی آرتمیزینین، یک مونومر فعال ضد مالاریا را از گیاه سنتی چینی Artemisia annua استخراج و جدا کردند، تا بر چالش بالینی مقاومت دارویی در برابر عوامل ضد مالاریا در آن زمان غلبه کنند.
با این وجود، آرتمیزینین طبیعی از حلالیت بسیار ضعیف در آب، فراهمی زیستی کم و مسیرهای تجویز محدود رنج می برد، که نمی تواند نیازهای بالینی را برای درمان اضطراری مالاریا شدید برآورده کند. برای بهینهسازی قابلیت دارو، محققان اصلاح ساختاری آرتمیزینین و آرتسونات سنتز شده را انجام دادند، یک مشتق نیمه مصنوعی با حلالیت آب بسیار بهبود یافته از طریق واکنش استریسازی.
در دهه 1980، این محصول تأیید آزمایشات دارویی، سم شناسی و بالینی را پشت سر گذاشت و مزایای آن را در مورد اثربخشی قوی، سریع ضد مالاریا و سمیت کم تأیید کرد و به تدریج در عمل بالینی معرفی شد.
این دارو که متعاقباً توسط کارآزماییهای بالینی چندمرکزی جهانی با حمایت WHO تأیید شد، در دستورالعملهای جهانی برای مدیریت شدید مالاریا گنجانده شد و به یک عامل اصلی ضد مالاریا در سراسر جهان تبدیل شد.
در طول دو دهه گذشته، با عمیقتر شدن تحقیقات پایه، فعالیتهای دارویی غیر ضد مالاریا به طور مداوم مورد بررسی قرار گرفتهاند و تبدیل آن را از یک داروی شگفتانگیز ضد مالاریا به یک داروی کاندید چند نشانهای تبدیل میکنند.
سوالات متداول
تزریق آرتسونات برای چه مواردی استفاده می شود؟
+
-
استفاده می شودبرای درمان مالاریا شدید. این دارو همچنین همراه با سایر داروها (به عنوان مثال، داروی 8-آمینوکوئینولین) برای درمان مالاریا شدید ناشی از پلاسمودیوم اواله یا پلاسمودیوم ویواکس استفاده می شود. Asumax متعلق به گروهی از داروهای شناخته شده به عنوان ضد مالاریا است.
تزریق آسوماکس چند روز است؟
+
-
If, after the third IV asumax dose, the patient's parasite density is >1٪، درمان IV آرتسونات باید با دوز توصیه شده یک بار در روز ادامه یابدحداکثر هفت روزتا زمانی که تراکم انگل کمتر یا مساوی 1% باشد. دوزهای داده شده در 0، 12 و 24 ساعت به عنوان یک روز به حساب می آیند که به معنای تا شش روز اضافی است.
عوارض جانبی چیست؟
+
-
اگر شما یا فرزندتان دردهای کمر، پا یا معده، خونریزی لثه، لرز، ادرار تیره، مشکل در تنفس، تب، تورم عمومی بدن، سردرد، از دست دادن اشتها، حالت تهوع یا استفراغ، خونریزی بینی، رنگ پریدگی پوست، گلودرد، خستگی یا ضعف غیرمعمول پوست، یا زردی دارید، فوراً با پزشک خود مشورت کنید.
تگ های محبوب: تزریق artesunate، تامین کنندگان، تولید کنندگان، کارخانه، عمده فروشی، خرید، قیمت، عمده، برای فروش