کپسول اکتروتید

به عنوان یک لیگاند، اکتروتید ابتدا به SSTR2 (یا SSTR5) روی سطح غشای سلولی عضله صاف عروق احشایی متصل می‌شود و باعث تغییر ساختاری در گیرنده می‌شود و پروتئین G بازدارنده Gi/o متصل به گیرنده را فعال می‌کند. این مرحله شروع کل سیگنال انقباض عروقی است و مکانیسم خاص به شرح زیر است:
SSTR متعلق به گیرنده های جفت شده با پروتئین G (GPCRs) است و بخش درون سلولی آن به پروتئین Gi/o (متشکل از زیر واحدهای آلفا، بتا و گاما) متصل می شود. هنگامی که در حالت استراحت است، پروتئین Gi/o به تولید ناخالص داخلی متصل می شود و غیر فعال است.

پس از اتصال اکتروتید به SSTR، ترکیب گیرنده تغییر می‌کند و باعث آزاد شدن GDP از زیرواحد پروتئین Gi/o و اتصال به GTP می‌شود، در نتیجه پروتئین Gi/o فعال می‌شود (زیر واحد از زیر واحد و زیر واحد جدا می‌شود و نقش‌های مربوطه خود را ایفا می‌کند).

فعال شدن پروتئین Gi/o اولین گام کلیدی در انقباض عروق خونی احشایی توسط اکترئوتید است و عملکرد اصلی آن "ممانعت از مسیرهای سیگنالینگ تحریکی و فعال کردن مسیرهای سیگنالی مرتبط با انقباض" است که پایه و اساس انقباض عضله صاف عروقی را ایجاد می کند. مکانیسم فعال‌سازی پروتئین Gi/o با مهار ترشح هورمون مطابقت دارد، اما مسیرهای پیام‌رسان بعدی به‌طور متفاوتی تمرکز می‌کنند (مهار هورمون بر مهار تولید cAMP تمرکز می‌کند، در حالی که انقباض عروقی بر تنظیم غلظت یون کلسیم و فعالیت پروتئین انقباضی عضلات صاف تمرکز دارد).

زیرواحد آلفا پروتئین Gi/o فعال شده مستقیماً فعالیت آدنیلات سیکلاز (AC) را در سلول های ماهیچه صاف عروق مهار می کند.
عملکرد اصلی آدنیلات سیکلاز کاتالیز ATP برای تولید cAMP (آدنوزین مونوفسفات حلقوی) است که پیام رسان دومی است که "انقباض عضلات صاف عروقی را مهار می کند". هنگامی که غلظت cAMP افزایش می یابد، پروتئین کیناز A (PKA) را فعال می کند، که پروتئین های مرتبط با انقباض عضلات صاف (مانند زنجیره سبک میوزین کیناز) را فسفریله می کند، انقباض عضلات صاف را مهار می کند و منجر به اتساع عروق می شود.

اکتروتید AC را مهار می کند و تولید cAMP را کاهش می دهد، در نتیجه اثر مهاری cAMP بر انقباض عضلات صاف عروق را کاهش می دهد و شرایطی را برای انقباض عضلات صاف ایجاد می کند. در همین حال، کاهش cAMP همچنین از شل شدن سلول‌های ماهیچه صاف عروقی جلوگیری می‌کند و اثر انقباض عروقی را بیشتر می‌کند.
هنگامی که فشار خون پورتال در سیروز رخ می دهد، غلظت cAMP در رگ های خونی احشایی به طور قابل توجهی افزایش می یابد (به دلیل تحریک فعال شدن AC توسط موادی مانند پپتید وازواکتیو روده و گلوکاگون)، که منجر به اتساع مداوم رگ های خونی احشایی و افزایش جریان خون می شود. اکترئوتید می تواند مستقیماً این حالت پاتولوژیک را معکوس کند و با مهار AC و کاهش تولید cAMP باعث انقباض عروقی شود.

زیرواحد پروتئین Gi/o - فعال شده به فسفولیپاز C (PLC) در سلول‌های ماهیچه صاف عروق متصل می‌شود و فعالیت PLC را فعال می‌کند.
پس از فعال سازی PLC، هیدرولیز فسفاتیدیل 4،5-دی فسفات (PIP2) را بر روی غشای سلولی کاتالیز می کند و دو پیام رسان دوم ایجاد می کند: اینوزیتول تری فسفات (IP3) و دی آسیل گلیسرول (DAG).
عملکرد IP3: به شبکه آندوپلاسمی (مخزن ذخیره کلسیم) در داخل سلول منتشر می شود، به گیرنده IP3 روی شبکه آندوپلاسمی متصل می شود، باعث آزاد شدن یون های کلسیم ذخیره شده از شبکه آندوپلاسمی می شود و به سرعت غلظت درون سلولی اصلی کلسیم در داخل سلول را افزایش می دهد. ارتفاع یون).

عملکرد DAG فعال کردن پروتئین کیناز C (PKC) در سلول‌ها است که پروتئین‌های مرتبط با انقباض عضلات صاف عروق را فسفریله می‌کند، توانایی انقباض عضلات صاف را افزایش می‌دهد و باعث باز شدن کانال‌های کلسیم روی غشای سلولی می‌شود و به افزایش هجوم یون کلسیم خارج سلولی کمک می‌کند.
این مسیر مسیر اصلی است که از طریق آن اکتروتید انقباض عضلات صاف عروق را افزایش می دهد. از طریق اثر هم افزایی IP3 و DAG، غلظت یون کلسیم داخل سلولی را به سرعت افزایش می دهد و فرآیند انقباض عضلات صاف را آغاز می کند.

زیرواحد آلفا پروتئین Gi/o فعال شده مستقیماً کانال‌های پتاسیم اصلاح‌کننده به سمت داخل (GIRK) را مهار می‌کند و کانال‌های پتاسیم را با تأخیر در غشای سلول‌های ماهیچه صاف عروقی تصحیح می‌کند.
عملکرد کانال‌های پتاسیم افزایش جریان یون‌های پتاسیم و حفظ پتانسیل استراحت (پتانسیل منفی) غشای سلولی است. وقتی کانال‌های پتاسیم مهار می‌شوند، جریان یون‌های پتاسیم کاهش می‌یابد و پتانسیل غشای سلولی از پتانسیل استراحت (70-~80mV) به جهت دپلاریزاسیون تغییر می‌کند (پتانسیل به -50-~-60mV افزایش می‌یابد).

پس از دپلاریزاسیون غشای سلولی، کانال‌های کلسیمی دردار ولتاژی (عمدتاً کانال‌های کلسیمی نوع L) روی غشای سلولی فعال می‌شوند و هجوم یون‌های کلسیم خارج سلولی را افزایش می‌دهند، باعث افزایش بیشتر غلظت یون کلسیم داخل سلولی و افزایش اثر انقباض یون کلسیم درون سلولی می‌شوند.
هنگامی که فشار خون پورتال در سیروز کبدی رخ می دهد، فعالیت کانال پتاسیم سلول های ماهیچه صاف عروق احشایی افزایش می یابد، جریان یون پتاسیم افزایش می یابد، هیپرپولاریزاسیون غشای سلولی منجر به بسته شدن کانال کلسیم، کاهش هجوم یون کلسیم، شل شدن عضلات صاف و گشاد شدن عروق می شود.کپسول اکتروتیدکانال های پتاسیم را مهار می کند، هیپرپلاریزاسیون غشای سلولی را معکوس می کند، باعث باز شدن کانال کلسیم می شود و یون های کلسیم کافی را برای انقباض عضلات صاف فراهم می کند.

اکسید نیتریک (NO) یک گشادکننده عروق قوی است. در طی فشار خون پورتال در سیروز کبدی، ترشح NO توسط سلول های اندوتلیال احشایی به طور قابل توجهی افزایش می یابد که منجر به اتساع مداوم رگ های خونی احشایی، افزایش جریان خون و بدتر شدن فشار خون پورتال می شود. اکتروتید به طور غیرمستقیم با مهار تولید NO، کاهش اتساع عروق، اثر انقباضی عروق خونی احشایی را افزایش می‌دهد و مکانیسم خاص به شرح زیر است:
پس از اتصال به SSTR2، اکتروتید از طریق پروتئین Gi/o از فعالیت آنزیم نیتریک اکساید سنتاز (eNOS) جلوگیری می‌کند. eNOS یک آنزیم کلیدی در سنتز سلول‌های اندوتلیال NO است. پس از مهار فعالیت آن، سنتز و آزادسازی NO به طور قابل توجهی کاهش می یابد.

پس از کاهش NO، اثر گشاد کنندگی عروق آن بر روی ماهیچه صاف عروق ضعیف می شود و اثرات NO با واسطه "ممانعت از باز شدن کانال کلسیم" و "تبلیغ تولید cAMP" نیز تضعیف می شود و اثر انقباض عروق اکتروتید را بیشتر می کند.
علاوه بر این، اکتروتید همچنین می تواند بیان نیتریک اکسید سنتاز القایی (iNOS) را مهار کند، تولید NO ناشی از عوامل التهابی مانند TNF - و IL-6 را کاهش دهد، از اتساع عروق احشایی ناشی از واکنش های التهابی جلوگیری کند و تنش عروق احشایی را بیشتر تثبیت کند.