بنزیمیدازولیک ترکیب هتروسیکلیک نیتروژن مهم است که دارای طیف گسترده ای از فعالیت های بیولوژیکی و کاربردهای دارویی است. در سنتز آلی، روش های مصنوعی بنزیمیدازول عمدتاً شامل موارد زیر است:
1. روش دیازو:
روش دیازونیوم یکی از روش های سنتی برای تهیه بنزیمیدازول است. همانطور که در شکل زیر نشان داده شده است، ابتدا نیتروبنزن را با آلدهیدها یا کتون ها برای تولید ترکیبات دیازو حاوی آسیل واکنش دهید و سپس از کاتالیزورهای مس برای واکنش های جفت کانایجی برای تولید بنزیمیدازول استفاده کنید.
تهیه بنزیمیدازول به روش دیازونیوم دست و پا گیر است، نیازهای زیادی به حلال دارد و شرایط واکنش نسبتاً سخت است، بنابراین به طور کلی برای تولید صنعتی و سنتز در مقیاس بزرگ مناسب نیست.
مراحل آزمایشی سنتز دیازونیوم بنزیمیدازول به شرح زیر است:
مرحله 1: تهیه نمک نیتریت آنیلین:
مقدار مناسبی از آنیلین (1 میلی مول) را بردارید و آن را به 10 میلی لیتر اسید استیک گلاسیال و 5 میلی لیتر آب اضافه کنید، سپس به آرامی نیتریت سدیم (1 میلی مول) را به محلول اضافه کنید. پس از 5 دقیقه هم زدن، آن را در حمام آب با دمای 0 درجه قرار دهید تا دما کنترل شود. در طول واکنش، واکنش دهنده ها باید زیر صفر درجه نگهداری شوند. کنترل دمای واکنش دهنده ها بسیار مهم است زیرا نیتریت ناپایدار است و به راحتی تجزیه می شود. پس از رسیدن واکنش به سطح رضایت بخش، باید بلافاصله از نیتریت آنیلین در واکنش بعدی استفاده شود.
مرحله 2: تهیه بنزن-1،2-نمک دیازونیوم:
بنزن{0}}،2-دیون (1 میلی مول) در محلول هیدروکسید سدیم (1 میلی مول) حل شد. سپس نیتریت تهیه شده با آنیلین را اضافه کرده و در 0 درجه به مدت 2-3 ساعت واکنش دهید تا واکنش کامل شود. در طول واکنش، دما باید زیر صفر درجه کنترل شود. پس از واکنش، محصول به دست آمده جامدی را تشکیل می دهد که ساختار آن را می توان به روش طیف سنجی تعیین کرد.
مرحله 3: تهیه بنزیمیدازول:
بنزن{{0}}،2-نمک دی آزونیوم (1 میلی مول)، دی اتیل تیواستات (2 میلی مول) را اضافه کنید، هم بزنید و در 0 درجه به مدت 2-3 ساعت واکنش دهید تا واکنش انجام شود. کامل. پس از اتمام واکنش، محلول واکنش به صورت قطرهای به آب سرد اضافه شد تا رسوب تشکیل شود. پس از تیمار با اسید رقیق، محصول با کلروفرم استخراج و رسوب روی Na2SO4 خشک شد. ساختار محصول به دست آمده را می توان با طیف سنجی NMR آنالیز کرد.
2. روش حلال آلی:
روش حلال آلی یک روش اقتصادی و راحت برای سنتز بنزیمیدازول است. ابتدا، فتالیک اسید و آمینوفنل با حرارت متراکم می شوند و 1،2- فنیلن دیامین (یعنی o-phenylenediamine) تولید می شوند و سپس با حرارت دادن در یک حلال آلی برای بدست آوردن بنزیمیدازول واکنش نشان می دهند. این روش به کاتالیزورهای زیاد و شرایط واکنش نیاز ندارد و عملکرد ساده و بازده بالایی دارد.
گام:
(1) 2-آمینوبنزونزیمیدازول را خرد کنید:
2-آمینو بنزونزیمیدازول را به آسیاب گلوله ای اضافه کنید و آسیاب گلوله ای را همراه با بدنه آسیاب گلوله ای و محیط آسیاب گلوله ای انجام دهید تا به طور یکنواخت پودر شود تا پودری به اندازه میکرون بدست آید. هدف از خرد کردن افزایش سطح ویژه 2-آمینوبنزونزیمیدازول است که برای واکنش بعدی مفید است.
(2) واکنش اسیلاسیون:
معرفهای 2-آمینو بنزونزیمیدازول و کربوکسیلیک اسید یا انیدرید پودر شده را به نسبت معینی به کتری واکنش اضافه کنید، در یک گاز بی اثر (مانند نیتروژن) عبور دهید و واکنش اسیلاسیون را در دمای مشخصی شروع کنید. شرایط واکنش خاص با معرف ها و حلال های مختلف متفاوت است. معمولاً دمای واکنش بین 70-120 درجه سانتیگراد و زمان واکنش 4-24 ساعت است.
(3) تقویت قلیایی:
پس از واکنش، مقدار معینی قلیایی (مانند سولفات سدیم، هیدروکسید سدیم و غیره) را برای تکمیل واکنش اضافه کنید. مقدار باز اضافه شده معمولاً 1-2 برابر جرم معرف کربوکسیلیک اسید یا انیدرید است و زمان واکنش 10-30 دقیقه است.
(4) جداسازی و تطهیر:
مخلوط واکنش در یک قیف جداکننده ریخته شد، با آب و سایر حلال ها شسته شد تا یک محصول میانی سفید شیری به دست آید. محصول میانی به یک اواپراتور چرخشی منتقل شد و حلال با کنترل دما و خلاء برای به دست آوردن یک محصول خالص اولیه حذف شد. در نهایت می توان محصول را در خشک کن خشک کرد تا محصول بنزیمیدازول به دست آید.
به طور کلی، فرآیند تهیه بنزیمیدازول بر اساس روش حلال آلی نسبتا ساده است، اما باید به انتخاب شرایط واکنش و خالص سازی محصولات میانی در طول واکنش توجه شود. از طریق آزمایش و بهینه سازی مکرر می توان بنزیمیدازول با خلوص بالا به دست آورد.
3. روش کلرید روی:
روش کلرید روی نیز یک روش مهم برای تهیه بنزیمیدازول است. با واکنش هالوبنزن با اوره، 2-هالوفنیل اوره تولید میشود و سپس یک واکنش جایگزینی با کاتالیزور کلرید روی برای تولید بنزیمیدازول انجام میشود. کاتالیزور کلرید روی نقش مهمی در این واکنش ایفا می کند که می تواند سرعت واکنش و بازده را افزایش دهد.
مراحل روش کلرید روی به شرح زیر است:
3.1. پیش تصفیه: مواد اولیه و معرف های مورد نیاز را جمع آوری کنید. مواد اولیه اصلی برای سنتز بنزیمیدازول عبارتند از 1،{3}}فنیلن دی آمین و مواد استیل. علاوه بر این، معرف هایی مانند کربنات سدیم، کلرید روی و اتانول مورد نیاز است.
3.2. واکنش دهنده ها را آماده کنید: ابتدا فنیلن دی آمین را در 10 میلی لیتر اتانول حل کرده و هم بزنید تا کاملا حل شود. سپس 37 درصد HCl به آن اضافه شد و به هم زدن ادامه داد. به اندازه کافی کربنات سدیم اضافه کنید تا PH سیستم واکنش را در حدود 7-8 تنظیم کنید و سپس اتانول را اضافه کنید.
3.3. کلرید روی را اضافه کنید: کلرید روی را در مقدار مناسبی اتانول حل کنید، سپس به آرامی در حالی که به هم زدن ادامه می دهید به واکنش دهنده اضافه کنید. دمای توده واکنش پس از افزودن از 30 درجه تجاوز نکند.
3.4. واکنش: واکنش دهنده را در دمای اتاق به مدت 3-6 ساعت هم بزنید تا محصول تشکیل شود. در طول واکنش ممکن است مقدار کمی هیدروژن کلرید تولید شود که باید به موقع حذف شود.
3.5. بازیابی محصول: پس از اتمام واکنش، محلول واکنش از طریق کاغذ صافی فیلتر شده و پس از فیلتراسیون محصول جامد به دست می آید. محصول با 10 میلی لیتر اتانول دوباره حل شد و با کربن فعال رنگ زدایی شد تا محصول خالص به دست آید.
3.6. آزمایش محصول: آزمایش خلوص، ساختار و خواص فیزیکی محصول، مانند اندازه گیری نقطه ذوب، طیف و سایر خواص آن، برای تعیین اینکه آیا محصول دارای الزامات است یا خیر. در عملیات واقعی، برای دستیابی به اثر واکنش و بازده محصول بهتر، لازم است شرایط واکنش از جمله دمای واکنش، زمان واکنش، مقدار معرف و سایر عوامل بهینه شود.
در روش بنزیمیدازول روی کلرید، کلرید روی به عنوان یک کاتالیزور برای کمک به واکنش تراکم ترکیبات آنیلین و استیل عمل می کند. بنزیمیدازول تولید شده به روش دارای ظرافت، کنترل پذیری و کارایی بالا بوده و یکی از روش های مهم سنتز بنزیمیدازول می باشد.
4. روش کاتالیز فلز:
روش کاتالیزور فلزی یکی از روش های نوظهور برای تهیه بنزیمیدازول است و کاتالیزورهای فلزی رایج شامل پالادیوم، مس، آهن و موارد مشابه می باشد. در میان آنها، کاتالیزور پالادیوم به طور گسترده ای در تهیه بنزیمیدازول استفاده می شود. روش خاص این است که واکنشدهندههایی مانند p-phenylenediamine و اسید اسیل فرمیک آروماتیک به سیستم واکنش اضافه میشوند و بنزیمیدازول از طریق واکنش اکسیداسیون کاتالیزور پالادیوم تولید میشود.
4.1. روش کاتالیزوری نیکل:
سنتز بنزیمیدازول با استفاده از کاتالیزور نیکل توسط واکنش جفت متقابل CN آمین های آروماتیک از طریق واسطه های کربونیل انجام می شود. مراحل سنتز خاص به شرح زیر است:
مرحله 1: در شرایط اولیه، آمین هیدروکسیدهای آروماتیک تهیه شده و به آمین دهنده های آروماتیک تبدیل می شوند. در واکنش، لازم است از یک عامل کاهنده فلز (مانند روی) برای کاهش اتم نیتروژن آمین آروماتیک استفاده شود.
مرحله 2: دهنده و کاربن (CHCl3/TMF/Ni) به واکنش اضافه شدند و کاتالیزور توسط Ni(CO)4 به Ni({2}}) کاهش یافت تا یک واسطه کربونیل تشکیل شود که توسط واکنش افزودن با کاربن
مرحله 3: در شرایط حرارت دادن و هم زدن، ماده میانی از طریق انتقال پروتون داخلی، ترکیب مربوط به بنزیمیدازول را تشکیل می دهد و محصول را می توان با استخراج آب و کروماتوگرافی ستونی خالص کرد.
4.2. روش کاتالیزور پالادیوم:
استفاده از کاتالیزور پالادیوم برای سنتز بنزیمیدازول روشی با گزینش پذیری بالا، بازده بالا و سرعت واکنش سریع است. مراحل این روش به شرح زیر است:
مرحله 1: واکنش تراکم آنیلین و اسید آروماتیک (یا آریل هالید عامل دار) در شرایط بازی برای تولید بنزامید اسید معطر.
مرحله 2: افزودن یک کاتالیزور پالادیوم و یک ماده قلیایی برای ساختن بنزامید اسید آروماتیک تحت یک واکنش کم آبی برای تشکیل یک آمید معطر، و سپس واکنش با یک آلدهید یا یک کتون برای تولید یک واسطه حاوی پیوندهای NC و CC.
مرحله 3: سپس ماده میانی توسط یک کاتالیزور پالادیوم به صورت کاتالیستی احیا می شود تا محصول مربوطه بنزیمیدازول را تشکیل دهد.
در نتیجه، سنتز کاتالیز شده با فلز بنزیمیدازول دارای مزایای بسیاری مانند ویژگی خوب، راندمان بالا، صرفه جویی و عملکرد آسان است. این مقاله دو روش متداول برای سنتز بنزیمیدازول را شرح می دهد: کاتالیز شده با نیکل و کاتالیز شده با پالادیوم. به ویژه روش کاتالیز پالادیوم به دلیل مزایای گزینش پذیری بالا، سرعت واکنش سریع و عملکرد ساده به طور گسترده در تولید صنعتی بنزیمیدازول استفاده شده است.
علاوه بر این، برخی روش های مصنوعی دیگر مانند واکنش تراکم نفتالین و اوره برای تولید بنزیمیدازول و مانند آن وجود دارد. به طور کلی، روشهای مصنوعی مختلفی برای بنزیمیدازول وجود دارد و میتوان روش مناسبی را با توجه به شرایط واکنش و سیستمهای واکنش مختلف انتخاب کرد.