مکانیسم عمل پاسیروتید چیست؟

پاسیروتید یک سوماتواستاتین ساده اصلی است که به دلیل خواص دارویی خاص و کاربردهای مورد انتظار در دارو، در زمینه غدد درون ریز مورد توجه زیادی قرار گرفته است. عملکرد آن به عنوان یک سیکلوهگزاپپتید مهندسی شده با اتصال و فعال کردن گیرنده های سوماتوستاتین (SSTRs) در بافت های مختلف بدن است. در این مدخل وبلاگ، سیستم فعالیت محصول را بررسی خواهیم کرد، آن را با دیگر آنالوگ های سوماتوستاتین مقایسه می کنیم و خواهیم دید که چگونه اثرات ترمیمی آن با تنظیم مسیرهای پرچم پایین دست و محدود کردن به SSTR ها به دست می آید.

محدود کردن و فعال شدن گیرنده سوماتوستاتین (SSTR) سیستم عمل ضروری پازیروتید است. SSTRها گیرنده های جفت شده با پروتئین G (GPCRs) هستند که به طور گسترده در تمام بافت های مختلف از جمله چارچوب محافظت شده، پانکراس، قسمت گوارشی و اندام هیپوفیز در گردش هستند. پنج زیرگروه SSTR عبارتند از SSTR1، SSTR2، SSTR3، SSTR4 و SSTR5. قابلیت فیزیولوژیکی و انتقال بافت متمایز برای هر یک از این زیرگروه ها وجود دارد.

Pasreotide دارای مناطق قدرت برای SSTR های 1، 2، 3 و 5 است. علاوه بر این، دارای خواص متعددی است که محدود می کند. Optreotide و lanreotide، دو آنالوگ دیگر سوماتوستاتین، در سطح بسیار ابتدایی به SSTR2 متصل می شوند. پذیرفته شده است که به دلیل مشخصات محدود کننده گیرنده گسترده آن، در مدیریت شرایط خاص نورواندوکرین مانند بیماری کوشینگ و آکرومگالی بسیار قانع کننده است.

هنگامی که محصول به SSTR ها متصل می شود، تنوع گیرنده را تغییر می دهد و از پروتئین های G مرتبط، به ویژه خانواده Gi/o، که در برابر سم سیاه سرفه ناتوان است، حمایت می کند. ماده مصنوعی که در خطر بهبود AMP حلقوی (cAMP) است، دومین اعزام اولیه با فرآیندهای سلولی مختلف، با شروع پروتئین‌های Gi/o کنترل می‌شود.

کاهش پاسیروتید در سطوح cAMP تا حد زیادی بر مواد سلول های عصبی غدد درون ریز و ترشح پپتید تأثیر می گذارد. انتشار ماده شیمیایی آدرنوکورتیکوتروپیک (ACTH) از سلول های کورتیکوتروف هیپوفیز، که علت اصلی تولید بیش از حد کورتیزول در بیماری کوشینگ است، در واقع توسط محصول کاهش می یابد. مشابه نحوه تنظیم خروج هورمون رشد (GH) و فاکتور رشد شبه انسولین (IGF{1}}) روی سلول‌های سوماتوتروف که در آکرومگالی دچار اختلال می‌شوند، به SSTR2، SSTR3 و SSTR5 متصل می‌شود.

محدودیت محصول به SSTR ها احتمالاً می تواند تکثیر سلولی، آپوپتوز و رهاسازی ماده را تنظیم کند. نشان داده شده است که از افزایش سلول‌های مختلف پیشرفت، از جمله سلول‌های سرطان‌های عصبی غدد درون‌ریز، بیماری‌های سینه و پروستات، پیشرفت‌های مضر نورواندوکرین و آدنوم هیپوفیز جلوگیری می‌کند. اعتقاد بر این است که این تأثیر ضد تکثیر با تأیید چرخه سلولی و آپوپتوز و همچنین مهار مسیرهای تقویت کننده فاکتورهای پیشرفت مانند مسیرهای پروتئین کیناز مرتب شده با میتوژن (MAPK) و فسفاتیدیل‌لینوزیتول 3-کیناز (PI3K) ایجاد می‌شود. .

علاوه بر این، نشان داده شده است که مهار پاسیروتید از SSTR ها دارای اثر تعدیل کننده ایمنی است، که نشان می دهد ممکن است به عنوان درمانی برای برخی شرایط موثرتر باشد. طیف گسترده ای از سلول های ایمن، از جمله مونوسیت ها، لنفوسیت ها و ماکروفاژها، SSTR ها را بیان می کنند. این می تواند SSTR ها را آغاز کند، که می تواند ظرفیت سلول های مقاوم را اصلاح کند و ایجاد سایتوکاین های مضر را پوشش دهد.

در نتیجه،پاسیروتیداثرات مفید آن در درجه اول به دلیل ظرفیت آن برای اتصال به گیرنده های سوماتوستاتین، به ویژه SSTR1، SSTR2، SSTR3، و SSTR5، از طریق مکانیسم های مختلف، از جمله تعدیل ایمنی، مهار انتشار شیمیایی، آپوپتوز، و اصلاح رشد است. به عنوان یک نتیجه از نمایه محدود کننده گیرنده گسترده آن، در درمان چند مشکل عصبی غدد دوام بیشتری دارد. به این ترتیب، ممکن است در شرایط مختلف مختلف که در آن SSTR ها با پاتوژنز بیماری قفل شده اند، مفید باشد.

هنگامی که پازیروتید به گیرنده های سوماتواستاتین (SSTRs) متصل می شود، پیشرفت موارد علامت گذاری بعدی رخ می دهد که در نهایت تأثیرات ترمیمی دارو را تحت تأثیر قرار می دهد. پیک‌های درون سلولی، کینازها و فاکتورهای رکوردی مختلفی وجود دارند که با این مسیرهای پرچم‌گذاری متفاوت و پیچیده درگیر هستند. ما در این بخش مسیرهای سیگنال دهی کلیدی پسیروتید و اثرات آنها بر مکانیسم اثر دارو را بررسی خواهیم کرد.

یکی از تعدیل کننده های سیگنال اولیه که محصول از آن استفاده می کند، مسیر AMP حلقوی (cAMP) است. همانطور که قبلا گفته شد، به SSTR ها متصل می شود و پروتئین های Gi/o را فعال می کند، سطح cAMP داخل سلولی را کاهش می دهد و آدنیلیل سیکلاز را مهار می کند. کاهش در cAMP اساساً بر فرآیندهای سلولی مختلف، از جمله آزادسازی ماده، تکثیر سلولی و بیان کیفیت تأثیر می‌گذارد.

انتشار ACTH و GH را در سلول‌های عصبی غدد درون‌ریز، به عنوان مثال، کورتیکوتروف‌های هیپوفیز و سوماتوتروف‌ها، با ممانعت از پرچم‌گذاری cAMP، خفه می‌کند. این امر با تغییر عوامل مختلف پایین دستی cAMP، مانند پروتئین کیناز A (PKA) و پروتئین‌های تجاری آغاز شده توسط cAMP (Epacs) انجام می‌شود. از آنجایی که PKA و Epacs را مهار می کند، بر الگوهای بیان ژن در این سلول ها و همچنین سرکوب سنتز و آزادسازی هورمون تأثیر می گذارد.

مسیر بزرگ دیگری که توسط آن تغییر کرده است، مسیر پروتئین کیناز (MAPK) است. مسیر MAPK، یک تنظیم کننده کلیدی تکثیر، تمایز و بقای سلولی، با بسیاری از اختلالات نئوپلاستیک و التهابی مرتبط است. نشان داده شده است که به SSTRs متصل می شود و از فعال شدن Raf، MEK، و ERK کینازها و سایر اجزای مسیر MAPK جلوگیری می کند.

در انواع سلول‌های سرطانی، اثرات ضد تکثیری و آپوپتوز Pasreotide با مهار مسیر MAPK افزایش می‌یابد. به عنوان مثال، نشان داده شده است که پنهان کردن پرچمدار MAPK در محصول باعث سرکوب حرکت چرخه سلولی و تحریک آپوپتوز در آدنوم هیپوفیز می شود که منجر به مهار رشد و نتایج بالینی می شود. به طور مشابه، توانایی Pasireotide در کاهش رشد سرطان و افزایش اثربخشی سایر درمان‌های تایید شده به دلیل توانایی آن در ایجاد تعادل مسیر MAPK در سرطان‌های عصبی غدد مختل شده است.

علیرغم مسیرهای cAMP و MAPK، محدود کردن پاسیروتید به SSTR ها می تواند مسیر فسفاتیدیلینوزیتول 3-کیناز (PI3K) را متعادل کند. فعال شدن مسیر PI3K - یک کنترل‌کننده اساسی دیگر برای رشد سلولی، هضم و استقامت - با انواع بیماری‌ها و مسائل متابولیک مرتبط است. نشان داده شده است که مسیر PI3K را در مجموعه‌ای از انواع سلول، از جمله سلول‌های سرطان غدد عصبی و هیپوفیز، سرکوب می‌کند.

تنظیم محصول از مسیر PI3K پیامدهای قابل توجهی برای اثرات متابولیک و ضد تومور آن دارد. برای مثال، در آدنوم هیپوفیز، نشان داده شده است که پوشش PI3K که اعلام می‌کند، کافی بودن مهارکننده‌های mTOR را بازطراحی می‌کند، و باعث ایجاد پنهان‌سازی بیشتر در رشد و حذف نتایج بالینی می‌شود. مهار این محصول از مسیر PI3K در لوزالمعده ممکن است اثرات اضافی بر هضم گلوکز و ترشح انسولین داشته باشد، اما عوامل دقیق همچنان یک راز باقی مانده است.

پاسیروتیداتصال به SSTR ها می تواند بر سایر فرآیندهای سلولی و مسیرهای سیگنالینگ مانند سیگنال دهی کلسیم، فعالیت کانال یونی و سازماندهی مجدد اسکلت سلولی تأثیر بگذارد. این اثرات مختلف به اثرات پلیوتروپیک محصول در بافت های مختلف و زمینه های بیماری کمک می کند.

تعادل مسیرهای مختلف پرچم‌گذاری پایین دست، از جمله مسیرهای cAMP، MAPK، و PI3K، جزء فعالیت محصول را تشکیل می‌دهد. در نتیجه مهار پاسیروتید از این مسیرها، تعدادی از اثرات سلولی از جمله تغییر در متابولیسم، کاهش تکثیر سلولی، افزایش آپوپتوز و کاهش ترشح هورمون ایجاد می شود. سودمندی Pasreotide و توسعه درمان‌های جدید برای شرایط عصبی غدد درون‌ریز و سایر موقعیت‌هایی که SSTRs نقش مهمی در آن بازی می‌کنند، نیازمند درک کامل رابطه پیچیده بین این مسیرهای پرچم‌دار و عملکردهای واضح بافتی آن‌ها است.

پاسیروتید یکی از داروهایی است که به عنوان آنالوگ سوماتوستاتین در نظر گرفته می شود. Octreotide و lanreotide دو عضو دیگر این گروه هستند. در حالی که این درمان‌ها در ترتیب عملکردشان چند ویژگی مشابه دارند، تمایزات مهمی وجود دارد که آن را کنار گذاشته و زیربنای نمایه حمایتی قابل توجه آن است. در این بخش، سیستم فعالیت محصول را با سایر آنالوگ های سوماتواستاتین مقایسه می کنیم و در مورد اینکه این تمایزات می تواند برای کاربرد بالینی آنها چه معنایی داشته باشد، بحث خواهیم کرد.

پروفایل های محدود کننده گیرنده محصول و سایر آنالوگ های سوماتوستاتین تمایز اساسی هستند. Octreotide و lanreotide، آنالوگ های سوماتواستاتین نسل اول، در درجه اول به SSTR2 متصل می شوند و تمایل کمتری به SSTR3 و SSTR5 دارند. از طرف دیگر، دارای محدوده بسیار وسیع تری از سایت های اتصال و میل ترکیبی بالایی برای SSTR1، SSTR2، SSTR3 و SSTR5 است.

کفایت ترمیمی و جزء فعالیت محصول به طور قابل توجهی تحت تأثیر مشخصات محدود کننده گیرنده گسترده آن است. پاسیروتید، بر خلاف آنالوگ های اختصاصی تر سوماتوستاتین، می تواند با تمرکز بر زیرگروه های مختلف SSTR، اثرات بازدارنده قوی تر و جامع تری بر ترشحات شیمیایی و توسعه سرطان داشته باشد. در شرایطی مانند بیماری کوشینگ و آکرومگالی، که در آن انواع مختلف SSTR با پاتوژنز بیماری مرتبط است، این امر به ویژه قابل توجه است.

به عنوان مثال، آدنوم کورتیکوتروف در بیماری کوشینگ حاوی سطوح بالایی از SSTR5 است که در واقع توسط اکتروتید یا لانروتید مشخص نمی شود. این دارو به طور موثر ترشح ACTH را سرکوب می کند و سطح کورتیزول را در تعداد قابل توجهی از بیماران مبتلا به کوشینگ که شکست خورده اند یا به دلیل تمایل زیاد به SSTR5 قادر به انجام عمل جراحی نیستند، عادی می کند. این بهبود زنده ماندن در مطالعات اولیه بالینی نشان داده شده است، جایی که این محصول از نظر پیامدها از درمان جعلی و سایر درمان های بالینی بهتر عمل کرده است.

آدنوم های سوماتوتروف نیز زیرگروه های متعدد SSTR از جمله SSTR2، SSTR3 و SSTR5 را در آکرومگالی بیان می کنند. اگرچه اکترئوتید و لانروتید می توانند سطوح GH و IGF{3}} را در بسیاری از افراد مبتلا به آکرومگالی کاهش دهند، این احتمال وجود دارد که برخی نسبت به درمان مقاوم شوند یا مصرف آن را با هم متوقف کنند. مطالعه PAOLA نشان می دهد که پروفایل اتصال گیرنده گسترده تر آن ممکن است به این بیماران کمک کند تا بر مقاومت غلبه کنند و کنترل بیوشیمیایی را بهبود بخشند.

نمایه محدودکننده گیرنده گسترده‌تر پاسیروتید نیز ممکن است مزایایی در رابطه با اثرات ضد تکثیر و ضد توموری آن داشته باشد، علی‌رغم قابلیت زنده ماندن بهتر آن در کنترل انتشار مواد شیمیایی. با صفر کردن زیرگروه‌های مختلف SSTR، می‌تواند میزان بیشتری از مسیرهای تگرگ پایین‌دستی را که با بهبود و پشتکار سلولی جذب می‌شوند، مشابه مسیرهای MAPK و PI3K تنظیم کند. این ممکن است تأثیری بر میزان بهبود آپوپتوز و توقف رشد تومور در تومورهای عصبی و غدد درون ریز و غیر عصبی داشته باشد.

در هر صورت، مشاهده این نکته ضروری است که نمایه محدود کننده گیرنده بزرگتر محصول ممکن است به طور مشابه با پروفایل ضربه تصادفی دیگری که از سایر آنالوگ های سوماتوستاتین متمایز است، مرتبط باشد. واضح ترین تفاوت، افزایش خطر ابتلا به هیپرگلیسمی و دیابت در پاسیروتید است. پذیرفته شده است که این نتیجه مستقیم تمایل زیاد محصول به SSTR5 است که در سلول های بتای پانکراس منتقل می شود و انتظار می رود بخشی در آزادسازی انسولین وجود داشته باشد. با مهار ترشح انسولین، می تواند باعث ایجاد یا تشدید هیپرگلیسمی شود که نیاز به نظارت و مدیریت دقیق سطح گلوکز خون در طول درمان دارد.

از سوی دیگر، اکتروتید و لانروتید به دلیل اتصال اختصاصی‌ترشان به SSTR2، پروفایل متابولیکی مطلوب‌تری دارند و کمتر باعث ایجاد هیپرگلیسمی می‌شوند. با در نظر گرفتن وضعیت قند خون بیماران و سایر عوامل خطر، این تفاوت در پروفایل تأثیر ممکن است انتخاب سوماتوستاتین را آسان‌تر کند.

با در نظر گرفتن همه چیز،پاسیروتیدسیستم فعالیت آن با سایر آنالوگ های سوماتواستاتین متفاوت است، اساساً به دلیل جزئی بودن برجسته تر برای پروفایل های محدود کننده گیرنده SSTR1، SSTR2، SSTR3 و SSTR5. از آنجایی که طیف وسیع‌تری از زیرگروه‌های SSTR را هدف قرار می‌دهد، در کنترل ترشح هورمون و مهار رشد تومور مؤثرتر است، به‌ویژه زمانی که چندین زیرگروه SSTR درگیر باشد. در هر صورت، اثرات ثانویه غیرقابل انکار دارو، به ویژه قمار گسترده هیپرگلیسمی، علاوه بر این تحت تأثیر نمایه محدودکننده گیرنده گسترده تر آن است. درک این شرایط برای انتخاب معقول ترین سوماتوستاتین پایه برای بیماران فردی و به روز رسانی نتایج درمان و در عین حال محدود کردن اثرات متضاد بسیار سخت است.

1. Colao, A., Petersenn, S., Newell-Price, J., Findling, JW, Gu, F., Maldonado, M., ... & Boscaro, M. (2012). یک 12-مطالعه فاز 3 ماهانه پازیروتید در بیماری کوشینگ. مجله پزشکی نیوانگلند، 366(10)، 914-924.

2. Gadelha, MR, Bronstein, MD, Brue, T., Coculescu, M., Fleseriu, M., Guitelman, M., ... & Pasireotide C2305 گروه مطالعاتی. (2014). پسیرئوتید در مقابل ادامه درمان با اکترئوتید یا لانروتید در بیماران مبتلا به آکرومگالی به طور ناکافی کنترل شده (PAOLA): یک کارآزمایی تصادفی فاز 3. The Lancet Diabetes & Endocrinology، 2(11)، 875-884.

3. Cuevas-Ramos, D., & Fleseriu, M. (2014). لیگاندهای گیرنده سوماتوستاتین و مقاومت به درمان در آدنوم هیپوفیز Journal of Molecular Endocrinology, 52(3), R{5}}R240.

4. Bruns, C., Lewis, I., Briner, U., Meno-Tetang, G., & Weckbecker, G. (2002). SOM230: یک پپتیدومیمتیک جدید سوماتواستاتین با اتصال گیرنده فاکتور بازدارنده آزاد سوماتوتروپین گسترده (SRIF) و مشخصات ضد ترشحی منحصر به فرد. مجله اروپایی غدد درون ریز، 146(5)، 707-716.

5. Schmid, HA, & Schoeffter, P. (2004). فعالیت عملکردی آنالوگ چند لیگاند SOM230 در زیرگروه‌های گیرنده سوماتوستاتین نوترکیب انسانی، از سودمندی آن در تومورهای عصبی غدد حمایت می‌کند. Neuroendocrinology, 80 (Suppl. 1), 47-50.

6. Lacroix, A., Gu, F., Gallardo, W., Pivonello, R., Yu, Y., Witek, P., ... & Boscaro, M. (2018). اثربخشی و ایمنی پازیروتید یک بار در ماه در بیماری کوشینگ: یک کارآزمایی بالینی 12 ماهه. The Lancet Diabetes & Endocrinology، 6(1)، 17-26.

7. Silverstein, JM (2016). هیپرگلیسمی ناشی از پازیروتید در بیماران مبتلا به بیماری کوشینگ یا آکرومگالی. هیپوفیز، 19(5)، 536-543.

8. هنری، RR، سیارالدی، تی‌پی، آرمسترانگ، دی.، برک، پی.، لیگوروس-سایلان، ام.، و مودالیار، اس. (2013). هیپرگلیسمی مرتبط با پازیروتید: نتیجه یک مطالعه مکانیکی در داوطلبان سالم است. مجله غدد درون ریز و متابولیسم بالینی، 98(8)، 3446-3453.