نشانه Pasreotide چیست؟

پاسیروتاید یک آنالوگ جدید سوماتواستاتین است که به دلیل خواص دارویی منحصر به فرد و کاربردهای درمانی بالقوه اش در زمینه غدد درون ریز مورد توجه قرار گرفته است. به عنوان یک سیکلوهگزاپپتید مصنوعی، پسیرئوتید اثرات خود را با اتصال و فعال کردن گیرنده های سوماتوستاتین (SSTRs) در بافت های مختلف در سراسر بدن اعمال می کند. این پست وبلاگ نشانه های اصلی محصول را با تمرکز بر استفاده از آن در درمان بیماری کوشینگ، آکرومگالی و تومورهای عصبی غدد بررسی می کند.

یک ماده شیمیایی آدرنوکورتیکوتروپیک (ACTH) که آدنوم هیپوفیز را ساطع می کند باعث انتشار بیش از حد کورتیزول در بیماری کوشینگ می شود، یک مشکل غدد درون ریز غیر معمول. بسیاری از عوارض جانبی، به عنوان مثال، افزایش وزن، خستگی، کمبود عضلانی، فشار خون بالا، و بی نظمی های متابولیک ناشی از افزایش سطح کورتیزول است. این به عنوان یک گزینه امیدوارکننده برای درمان بیماری کوشینگ، به ویژه برای بیمارانی که شکست خورده اند یا واجد شرایط درمان پزشکی نیستند، ظاهر شده است.

معقول بودن محصول در بیماری کوشینگ در چند مبانی بالینی نشان داده شده است. در یک مطالعه محوری فاز III، با کاهش قابل توجه سطح کورتیزول آزاد ادراری (UFC)، که یک شاخص حیاتی برای فعالیت بیماری است، از دارونما بهتر عمل کرد. 162 بیمار مبتلا به بیماری کوشینگ ثابت یا تکراری پس از یک روش پزشکی یا یک بار دیگر بیمارانی که روش پزشکی برای آنها پیشنهاد نشده بود، برای بررسی به خاطر سپرده شدند. هر بیمار 6{7}}0 میلی گرم یا 900 میلی گرم پازیروتید دو بار در روز یا دارونما دریافت کرد. در نیم سال، 15٪ از بیماران در بسته 600 ug Pasreotide و 26٪ در بسته 900 ug به نرمال شدن UFC دست یافتند که از 0٪ در بسته درمانی ساختگی متمایز بودند.

اثربخشی و ایمنی طولانی مدت Pasreotide در بیماری کوشینگ موضوع مطالعات توسعه بوده است. در یک مطالعه پیگیری 5-ساله کارآزمایی فاز III، 35 درصد از بیماران تحت درمان با پسیروتید به نرمال شدن پایدار UFC دست یافتند، با میانگین زمان تا اولین عادی سازی UFC 5.5 ماه. این تمرکز همچنین بهبود قابل توجهی را در علائم و نشانه های بالینی بیماری کوشینگ، مانند کاهش وزن، کاهش فشار خون و افزایش رضایت شخصی نشان داد.

این محصول ممکن است با وجود تأثیرات فوری آن بر ترشح کورتیزول، تأثیر قابل توجهی بر درهم تنیدگی‌های متابولیکی و قلبی عروقی مربوط به بیماری کوشینگ داشته باشد. سرریز کورتیزول می تواند باعث تحریک مقاومت به انسولین، دیس لیپیدمی و طولانی شدن شرایط قلبی عروقی شود. با نرمال کردن سطوح کورتیزول، می‌تواند به ایجاد جذب بیشتر گلوکز، پروفایل‌های چربی و شکوفایی قلبی عروقی در بیماران مبتلا به بیماری کوشینگ کمک کند.

اعتقاد بر این است که علاقه زیاد این محصول به گیرنده سوماتوستاتین زیرگروه 5 (SSTR5) که به طور استثنایی در آدنوم های هیپوفیز تخلیه کننده ACTH بیان می شود، مؤلفه ای است که به وسیله آن در بیماری کوشینگ قدرتمند است. این یک رویکرد خاص برای مدیریت این وضعیت دشوار با تمرکز به طور خاص بر روی SSTR5 ارائه می‌کند، که این توانایی را دارد که انتشار ACTH را به شدت خفه کند و سطوح کورتیزول را استاندارد کند.

توجه به این نکته اساسی است که اگرچه این یک تصمیم درمانی قوی برای آلودگی کوشینگ است، اما ممکن است برای همه بیماران مناسب نباشد. گسترده ترین پیامد تاخیری درک شده مربوط به پاسیروتید، هیپرگلیسمی است که با توجه به اثر مهاری آن بر ترشح انسولین اتفاق می افتد. در طول درمان با فرآورده، نظارت دقیق بر سطح گلوکز خون و روش‌های تجویز مناسب، مانند تغییر وعده‌ها یا شروع داروهای ضد دیابت، ممکن است ضروری باشد.

به طور خلاصه،پاسیروتایداثربخشی قابل توجهی در درمان بیماری کوشینگ نشان داده است و به بیمارانی که شکست خورده اند یا واجد شرایط درمان پزشکی نیستند، جایگزین مهمی را ارائه می دهد. ابزار حرکتی اختصاص داده شده به آن، که از طریق شروع SSTR5 انجام می شود، پنهان کردن آزاد ACTH و عادی سازی سطوح کورتیزول را در نظر می گیرد. اگرچه تجویز هیپرگلیسمی ناشی از پاسیروتید نیاز به بررسی دقیق دارد، اما مزایای طولانی مدت آن برای بهبود نتایج بالینی و ارائه رضایت شخصی بیماران مبتلا به بیماری کوشینگ ریشه عمیقی دارد.

انتشار بیش از حد مواد شیمیایی (GH) که معمولاً توسط آدنوم هیپوفیز منتشر کننده GH ایجاد می شود، یکی از مشکلات غدد درون ریز جالبی است که به نام آکومگالی شناخته می شود. برجسته‌ترین علامت تجاری آکرومگالی، مانند دست‌ها و پاهای بزرگ‌تر، عناصر درشت‌تر صورت، و ناراحتی‌های کلیدی مانند دیابت و عفونت‌های قلبی عروقی، با ایجاد گسترده فاکتور ۱ پیشرفت شبه انسولین (IGF{3}}) به دست می‌آیند. به عنوان یک درمان بالقوه برای آکرومگالی، به‌ویژه برای افرادی که نمی‌توانند آنالوگ‌های استاندارد سوماتوستاتین مانند اکترئوتید و لانروتید را مصرف کنند یا بیش از حد حساس هستند، استفاده می‌شود.

اثربخشی محصول در درمان آکرومگالی در تعدادی از کارآزمایی‌های بالینی مورد ارزیابی قرار گرفته است. در مقایسه با ادامه درمان با اکترئوتید یا لانروتید در بیماران مبتلا به آکرومگالی ضعیف کنترل شده در مرحله III مطالعه PAOLA بود. 198 بیمار برای بررسی به یاد آوردند که حدوداً نیم سال اکتروتید یا لانروتاید مصرف می کردند اما کنترل بیوشیمیایی را انجام نداده بودند (سطوح GH زیر 2.5 گرم در لیتر و سطوح معمولی IGF{3}}). بیماران برای دریافت پاسیروتید 40 میلی‌گرم یا 60 میلی‌گرم ماه به ماه تصادفی شدند یا به درمان با اکترئوتید یا لانروتاید در بخش قابل توجهی ادامه دادند.

در نیم سال، کنترل بیوشیمیایی در 15.4٪ از بیماران در بسته 40 میلی گرم Pasreotide و 20.0٪ در بسته 60 میلی گرمی حاصل شد، که از 0٪ در دسته معیار قدرتمند متفاوت بود. . به طور مشابه کاهش‌های عظیمی را در سطوح GH و IGF-1، و همچنین طراحی مجدد در عواقب آکرومگالی و اقدامات انجام فردی نشان داد. زنده ماندن برتر Pasreotide در مقایسه با درمان با octreotide یا lanreotide و پتانسیل واقعی آن به عنوان یک گزینه ترمیمی مهم برای بیماران مبتلا به آکرومگالی ناکافی کنترل شده توسط زنده ماندن برتر آن پشتیبانی می شود.

پاسیروتایدتصور می‌شود که پروفایل اتصال گسترده‌تر به گیرنده سوماتوستاتین نسبت به سایر آنالوگ‌های سوماتوستاتین دلیل اثربخشی آن در آکرومگالی باشد. در حالی که اکترئوتید و لانروتید در سطح بسیار ابتدایی به گیرنده سوماتوستاتین زیرگروه 2 (SSTR2) متصل می‌شوند، ترجیح زیادی برای SSTR1 نشان می‌دهد. ، SSTR2، SSTR3 و SSTR5. در حالی که اکترئوتید و لانروتید در یک سطح اساسی به SSTR2 متصل می شوند. افزایش زنده ماندن آن در سرکوب سطوح GH و IGF-1، و همچنین ظرفیت آن برای غلبه بر مقاومت به درمان های تعیین شده SSTR{8}}، ممکن است توسط آن کمک شود. نمایه محدود کننده گیرنده گسترده

علاوه بر اثراتی که بر ترشح هورمون دارد، ممکن است اثرات ضد تکثیری مستقیم روی سلول های تومور هیپوفیز نیز داشته باشد. ممکن است فعال شدن چندین زیرگروه گیرنده توسط گیرنده های سوماتواستاتین، که به تنظیم تکثیر سلولی و آپوپتوز معروف هستند، دلیلی باشد که قادر به کنترل رشد تومور و احتمالاً کاهش اندازه تومور در برخی از بیماران مبتلا به آکرومگالی است.

اما هنگامی که از آن برای درمان آکرومگالی استفاده می شود، مهم است که در مورد عوارض جانبی احتمالی فکر کنید. مانند زمانی که از آن برای درمان بیماری کوشینگ استفاده می شد، بارزترین عارضه جانبی افزایش خطر ابتلا به دیابت شیرین و هیپرگلیسمی است. پذیرفته شده است که این نتیجه مستقیم اثر بازدارنده پاسیروتید بر جریان خروجی انسولین است که از طریق تمایل زیاد آن به SSTR5 منتشر شده در سلول های بتای پانکراس ایجاد می شود. برای درمان موفقیت آمیز آکرومگالی با محصول، نظارت دقیق بر سطح گلوکز خون و به کارگیری استراتژی های مدیریتی مناسب ضروری است.

به طور کلی، می‌تواند یک تصمیم درمانی قوی برای سازمان‌دهی آکرومگالی باشد، به‌ویژه در بیمارانی که با آنالوگ‌های سوماتوستاتین استاندارد به کنترل خوش طعمی دست نیافته‌اند. زنده ماندن بهبود یافته آن در خفه کردن سطوح GH و IGF-1 و کنترل توسعه سرطان ممکن است با نمایه محدودکننده گیرنده سوماتوستاتین گسترش یافته و اثرات ضد تکثیر بالقوه آن افزایش یابد. با این حال، افزایش خطر هیپرگلیسمی پسیروتاید باید به دقت مورد توجه قرار گیرد و به منظور بهبود نتایج بیمار مدیریت شود.

تومورهای نورواندوکرین یا NET ها انواع نئوپلاسم هایی هستند که از سلول های عصبی غدد درون ریز که در سراسر بدن یافت می شوند منشاء می گیرند. بسیاری از عوارض جانبی و اختلالات بالینی می تواند ناشی از ظرفیت این رشد برای تخلیه مواد شیمیایی و پپتیدهای مختلف باشد. آنالوگ های سوماتوستاتین به طور گسترده ای برای کنترل علائم و توقف رشد تومور در NET ها استفاده شده است. با توجه به مشخصات اتصال گیرنده متمایز و خواص دارویی آن، به عنوان یک گزینه درمانی بالقوه برای NET ها ظاهر شده است.

مقدمات بالینی مختلف نقش محصول تجزیه و تحلیل شده را در درمان NET ها ایفا می کند. بیماران مبتلا به NET های پیشرفته که حرکت بیماری یا آسیب نامناسب در بخش استاندارد اکتروتید را تجربه کرده بودند، در مرحله دوم بازبینی محصول مورد ارزیابی قرار گرفتند. نرخ کنترل تومور در شش ماهگی، که به عنوان پاسخ کامل، پاسخ جزئی یا بیماری پایدار تعریف شد، نقطه پایانی اولیه بود. بیماران 600 میلی گرم یا 900 میلی گرم پاسیروتید را دو بار در روز مصرف کردند. این بررسی روشی را نشان داد که می‌توان از آن برای درمان NET‌های پیشرفته با سرعت کنترل سرطان 81 درصد و استقامت بدون حرکت میانی 11 ماه استفاده کرد.

ممکن است اثربخشی محصول در NET ها به پروفایل اتصال گیرنده سوماتوستاتین گسترده و میل ترکیبی بالای آن به SSTR1، SSTR2، SSTR3 و SSTR5 مربوط باشد. اثرات رایج ضد تکثیری و ضد ترشحی محصول ممکن است به دلیل توانایی آن در تمرکز بر زیرگروه های متعدد گیرنده سوماتوستاتین در بسیاری از NET ها در مقایسه با آنالوگ های سوماتوستاتین خاص تر باشد.

علاوه بر اثرات فوری آن بر سلول های سرطانی، ممکن است دارای خواص تعدیل کننده ایمنی و ضد رگ زایی نیز باشد که به اثر ضد توموری آن کمک می کند. ترتیب گیرنده‌های سوماتوستاتین پاسیروتید، که در سلول‌های ایمن مختلف یافت می‌شوند، ممکن است پاسخ‌های مقاوم را تغییر داده و اختلال محرک رشد را خنثی کنند. با مهار تولید فاکتور رشد اندوتلیال عروقی (VEGF)، یک واسطه مهم رگزایی تومور، همچنین نشان داده شده است که رشد تومور و متاستاز را کاهش می دهد.

می‌توان از آن به روش‌های دیگری نسبت به یک متخصص انفرادی برای درمان NET استفاده کرد. استراتژی‌های درمان ترکیبی شامل محصول و سایر عوامل هدف‌دار، مانند اورولیموس، یک مهارکننده mTOR، یا بواسیزوماب، یک آنتی‌بادی ضد VEGF، نتایج امیدوارکننده‌ای را در مطالعات پیش‌بالینی نشان داده‌اند. این روش‌ها در حال حاضر در مقدمات بالینی در حال بررسی هستند. به منظور دستیابی به اثرات ضد توموری هم افزایی و شکست اجزای مخالف بالقوه، این رویکردهای ترکیبی برنامه ریزی می کنند تا از سیستم های مرتبط فعالیت متخصصان مختلف استفاده کنند.

به هر حال، استفاده از محصول در درمان NET ها بدون چالش نیست. همانند سایر نشانه‌ها، واضح‌ترین عارضه جانبی افزایش خطر ابتلا به دیابت و هیپرگلیسمی است. این امر به ویژه برای بیماران مبتلا به NET مهم است زیرا این سرطان ها اغلب باعث مشکل در هضم گلوکز و افزایش مقاومت به انسولین می شوند. نظارت دقیق بر قند خون، انتخاب بیماران مناسب و استراتژی های مدیریت فعال برای به حداقل رساندن اثرات هیپرگلیسمی ناشی از پاسیروتید در بیماران NET ضروری است.

علاوه بر این، دوز و برنامه زمانی محصولی که بهترین عملکرد را برای درمان NET دارد، هنوز به طور کامل مشخص نشده است. برنامه‌های طولانی‌مدت آن برای در نظر گرفتن سازمان‌دهی کمتر و کار بر روی اقامت دائمی توسعه داده شد، در حالی که بررسی مرحله دوم از دوز دو بار در روز استفاده می‌کرد. تحقیقات بیشتر در مورد زنده ماندن و سلامت طولانی مدت این تعاریف در رابطه با درمان NET مورد نیاز است.

در مجموع،پاسیروتایدیک انتخاب درمانی بالقوه برای بیماران مبتلا به بیماری لبه یا متوسط ​​است زیرا تضمینی در درمان رشد غدد عصبی به نمایش گذاشته است. مکانیسم‌های متعدد اثر آن، از جمله اثرات ضد تکثیر، ضد ترشح، تعدیل‌کننده ایمنی، و ضد رگ‌زایی، و همچنین نمایه اتصال گسترده به گیرنده سوماتوستاتین، ممکن است اثربخشی آن را در این شرایط توضیح دهد. صرف نظر از این، بهترین استفاده از محصول در سازمان NET ها، از جمله اطمینان از بیمار، روش های دوز، و نزدیک شدن حرکت های مخلوط، نیاز به تایید بالینی بیشتری دارد. در درمان بیماران مبتلا به NETs، کنترل هیپرگلیسمی ناشی از Pasreotide همچنان یک مفهوم مهم است.

1. Colao, A., Petersenn, S., Newell-Price, J., Findling, JW, Gu, F., Maldonado, M., ... & Boscaro, M. (2012). یک 12-مطالعه فاز 3 ماهانه پازیروتید در بیماری کوشینگ. مجله پزشکی نیوانگلند، 366(10)، 914-924.

2. Petersenn, S., Salgado, LR, Schopohl, J., Portocarrero-Ortiz, L., Arnaldi, G., Lacroix, A., ... & Biller, BM (2017). درمان طولانی‌مدت بیماری کوشینگ با پازیروتید: 5-نتایج سال از یک مطالعه توسعه‌یافته با برچسب باز کارآزمایی فاز III. غدد درون ریز، 57(1)، 156-165.

3. Gadelha, MR, Bronstein, MD, Brue, T., Coculescu, M., Fleseriu, M., Guitelman, M., ... & Pasireotide C2305 گروه مطالعاتی. (2014). پسیرئوتید در مقابل ادامه درمان با اکترئوتید یا لانروتید در بیماران مبتلا به آکرومگالی به طور ناکافی کنترل شده (PAOLA): یک کارآزمایی تصادفی فاز 3. The Lancet Diabetes & Endocrinology، 2(11)، 875-884.

4. Kvols, LK, Oberg, KE, O'Dorisio, TM, Mohideen, P., de Herder, WW, Arnold, R., ... & Pless, M. (2012). Pasreotide (SOM230) در درمان بیماران مبتلا به تومورهای عصبی پیشرفته مقاوم یا مقاوم به octreotide LAR اثربخشی و تحمل پذیری را نشان می دهد: نتایج یک مطالعه فاز II. سرطان مرتبط با غدد درون ریز، 19(5)، 657-666.

5. Wolin, EM, Jarzab, B., Eriksson, B., Walter, T., Toumpanakis, C., Morse, MA, ... & Öberg, K. (2015). مطالعه فاز III انتشار طولانی اثر پازیروتید در بیماران مبتلا به تومورهای متاستاتیک نورواندوکرین و علائم کارسینوئید مقاوم به آنالوگ های سوماتوستاتین موجود. طراحی، توسعه و درمان دارو، 9، 5075.

6. Cives, M., Kunz, PL, Morse, B., Coppola, D., Schell, MJ, Campos, T., ... & Strosberg, JR (2015). کارآزمایی بالینی فاز دوم انتشار طولانی اثر پازیروتید در بیماران مبتلا به تومورهای عصبی غدد درون ریز متاستاتیک. سرطان مرتبط با غدد درون ریز، 22(1)، 1-9.

7. Silverstein, JM (2016). هیپرگلیسمی ناشی از پازیروتید در بیماران مبتلا به بیماری کوشینگ یا آکرومگالی. هیپوفیز، 19(5)، 536-543.

8. Cuevas-Ramos، D.، & Fleseriu، M. (2014). Pasreotide: یک درمان جدید برای بیماران مبتلا به آکرومگالی. طراحی، توسعه و درمان دارو، 8، 227-239.

9. Schmid, HA, & Schoeffter, P. (2004). فعالیت عملکردی SOM230 آنالوگ چند لیگاند در زیرگروه‌های گیرنده سوماتوستاتین نوترکیب انسانی، از سودمندی آن در تومورهای عصبی غدد حمایت می‌کند. Neuroendocrinology, 80 (Suppl. 1), 47-50.

10. Mohamed، A.، Blanchard، MP، Albertelli، M.، Barbieri، F.، Brue، T.، Niccoli، P.، ... و دلپرو، JR (2014). اثرات ضد پرولیفراتیو پاسیروتید و اکتروتید و قاچاق sst2 در کشت تومورهای عصبی غدد درون ریز پانکراس انسانی. سرطان مرتبط با غدد درون ریز، 21(5)، 691-704.