بنزوباربیتالیک داروی باربیتورات طولانی اثر است. فرآیند سنتز موفقیت آمیز آن بارها بهبود یافته است و در حال حاضر انواع روش های مصنوعی موثر توسعه یافته است. بنزوباربیتال در اصل توسط داروساز آلمانی Euichstang کشف شد. در سال 1904 بنزوباربیتال را با واکنش بنزوهیدرازید و دی متیل کربنات تهیه کرد.
1. واکنش استوفنون و اوره:
این روش اولین روش سنتز بنزوباربیتال است که از طریق واکنش بین استوفنون و اوره دی فنیل اوره تولید می کند و با انیدرید استیک در حضور اسید استیک واکنش می دهد و بنزوباربیتال تولید می کند. فرمول شیمیایی واکنش عبارت است از:
استوفنون به اضافه اوره ← بنزوباربیتال
مراحل آزمایشی:
(1) محلولی از استوفنون و اوره تهیه کنید. استوفنون و اوره را به ترتیب در استون حل کنید، حرارت دهید و هم بزنید تا هر دو کاملا حل شوند.
(2) محلولی از استوفنون و اوره مخلوط شد. پس از مخلوط شدن دو محلول، با همزن در دمای اتاق خوب هم بزنید. توجه داشته باشید که این فرآیند برای جلوگیری از واکنش ناقص اوره باید برای مدت طولانی هم بزنید.
(3) حرارت دادن مخلوط واکنش. مخلوط واکنش را در یک لیوان ریخته، پوشانده و در حمام روغن حرارت داده تا دمای واکنش در 100-110 درجه حفظ شود.
(4) در پایان واکنش سانتریفیوژ کنید. پس از پایان واکنش، لیوان را بیرون آورده و با سانتریفیوژ سانتریفیوژ کردند و پس از سانتریفیوژ، رسوب به دست آمد.
(5) مجموعه بنزوبار بیتال. رسوب با استون استخراج شد. عصاره با مقدار کمی کربن فعال مخلوط شده، در یک بشر گرم شده و فیلتر می شود. کریستال های سفید در مایع فیلتر شده که بنزوباربیتال است تشکیل می شود.
(6) تصفیه کریستال. با محلول آبی اسید استیک یخچالی بشویید، بنزوباربیتال را در محلول شستشو حل کنید، اسید فسفریک غلیظ یا اسید سولفوریک را اضافه کنید تا رسوب کند، سپس صاف کنید، بشویید و خشک کنید.
مزیت این روش این است که کار با آن ساده است، اما بازده کم است و مواد اولیه عمدتاً از بین می روند که منجر به افزایش هزینه تولید می شود. در این واکنش استوفنون و اوره برای تولید بنزوباربیتال واکنش نشان می دهند. با توجه به فرار استون، شستشو با محلول آبی اسید استیک گلاسیال می تواند خلوص محصول را تا حدودی بهبود بخشد. از طریق تجزیه و تحلیل تجربی، بنزوباربیتال تهیه شده دارای کیفیت بالایی است و می تواند نیازهای کاربردی در زمینه های داروسازی و بیوشیمی را برآورده کند.
2. واکنش استر فنیل آمینو کتون و HCHO:
این روش یکی از متداولترین روشهای سنتز بنزوباربیتال است و از طریق واکنش بین آنیامینو کتواسترها و فرمالدئید، بنزوباربیتال تولید میکند. این روش آسان است، اما خلوص بنزوباربیتال کم است.
3. واکنش بنزآلدهید و دی متیل آکریل آمید:
این روش برای سنتز بنزوباربیتال از طریق واکنش بنزآلدئید با دی متیل آکریل آمید است که یک روش مصنوعی ساده است. این روش دارای مزایای بازده بالا و خلوص بالا است، اما هزینه دی متیل آکریل آمید نسبتاً بالا است.
4. واکنش بنزآلدئید و اوره:
روش سنتز تولید دی فنیل اوره از طریق واکنش بنزآلدئید و اوره است و در حضور کربن فعال به عنوان کاتالیزور، دی فنیل اوره با متوکسی استیک اسید واکنش داده و بنزوباربیتال تولید می کند. فرآیند تولید این روش ساده است، اما کاتالیزور احتمالا باعث آلودگی محیط زیست می شود.
فرآیند سنتز بنزوباربیتال عمدتاً شامل مراحل زیر است:
1. بنزآلدئید و اوره را به یک حلال آلی (معمولا اتانول) اضافه کنید و آن را به طور یکنواخت هم بزنید. در طول واکنش معمولاً از کروماتوگرافی گازی برای تعیین مقدار باقیمانده واکنش دهنده ها استفاده می شود. در مرحله اول، بنزآلدئید معمولاً کمی بیشتر از مقدار مورد نیاز نظری برای حذف رطوبت از حلال اضافه می شود.
2. مخلوط واکنش را تا دمای مناسب واکنش (معمولاً 120-125 درجه) گرم کنید و آن را برای مدت زمان مشخصی نگه دارید. در این مرحله می توان نرخ تبدیل واکنش دهنده ها و خلوص محصول را با توجه به دما و زمان واکنش تنظیم کرد.
3. پس از مدت زمان طولانی واکنش، رسوبی در مخلوط واکنش تشکیل می شود. رسوب خارج شده و با آب یا الکل شسته می شود. به طور معمول، هدف از شستشو حذف ناخالصی ها و لیوفیلیزه کردن برای به دست آوردن محصول خالص تر است.
4. محصول با کریستالیزاسیون خالص می شود تا ناخالصی ها و مواد مخدر باقی مانده را حذف کند. محصول نهایی این فرآیند بنزوباربیتال است.
به طور کلی، فرآیند سنتز بنزوباربیتال نسبتاً ساده است، اما همچنان به پشتیبانی از فناوری و تجهیزات خاصی نیاز دارد. علاوه بر این، عواملی مانند دما، زمان واکنش و شرایط واکنش باید به شدت در فرآیند کنترل شوند تا از خلوص و کیفیت محصول اطمینان حاصل شود.
در فرآیند سنتزی بنزوباربیتال، روش واکنش بنزآلدئید و اوره روش مهمی است. این روش می تواند با کنترل منطقی شرایط واکنش و افزودن کاتالیزور مناسب، بنزوباربیتال با خلوص بالا را در مدت زمان کوتاهی سنتز کند که پشتیبانی فنی مهمی را برای تولید و کاربرد دارو فراهم می کند.
5. واکنش بنزیل الکل و اوره:
این روش از طریق واکنش بین بنزیل الکل و اوره دی فنیل اوره تولید می کند و راندمان تبدیل بنزوباربیتال نسبت به سایر روش ها در محیط بدون آب بیشتر است.
C7H8O به اضافه CH4N2O → بنزامید دی استات
بنزامید دی استات به اضافه H پلاس → محصول میانی
محصول میانی → C19H16N2O4
مراحل آزمایشی:
1) بستر واکنش را آماده کنید:
ابتدا بنزیل الکل و اوره را آماده کنید. دی استات بنزامید را می توان پس از واکنش برای جداسازی و خالص سازی بیشتر از مخلوط واکنش استخراج کرد.
2) فرآیند واکنش:
بنزیل الکل و اوره مطابق با نسبت استوکیومتری، همانطور که در شکل 1 نشان داده شده است، به فلاسک واکنش اضافه شدند. مقدار کمی کاتالیزور متانول اضافه شد. ویال واکنش را هم بزنید تا دو ترکیب به خوبی مخلوط شوند تا یک مخلوط واکنش تشکیل شود.
الک های مولکولی را اضافه کنید: الک های مولکولی را به ویال واکنش اضافه کنید. غربال های مولکولی می توانند آب را جذب کنند و از واکنش های جانبی واکنش جلوگیری کنند.
حرارت دادن واکنش: مخلوط واکنش در یک بخاری حرارت داده شد. شرایط گرمایش توصیه شده عبارتند از: دمای فلاسک واکنش 90-100 درجه و مدت زمان واکنش 2 ساعت است.
افزودن HCl: پس از اتمام واکنش، مخلوط واکنش به ظرف حاوی اسید کلریدریک اضافه شد. اسید کلریدریک فرآیند هیدرولیز محصول بنزوباربیتال را ارتقا می دهد و در نتیجه بازده محصول را افزایش می دهد. فیلتراسیون از طریق کاغذ صافی: مخلوط برای رسوب بنزوباربیتال خالص شده فیلتر شد.
3) فرآیند جداسازی و تصفیه
ماهیت محصول بنزوباربیتال عملکرد جهشی است و نیاز به یک فرآیند تصفیه ظریف دارد.
جمع آوری محصول: بنزوباربیتال را روی کاغذ صافی جمع آوری کرده و در خشک کن قرار دهید تا رطوبت هوا را برای مدت طولانی جذب کند.
استخراج: بنزوباربیتال خشک شده را برای استخراج داخل استون قرار دهید، سپس غلیظ و خالص کنید تا محصول بنزوباربیتال خالص به دست آید.
مکانیسم شیمیایی:
هنگامی که بنزیل الکل به سیستم واکنش اوره اضافه می شود، بنزیل الکل بیشتر از اوره الکتروفیل است، زیرا بنزیل الکل احتمال بیشتری دارد که تحت واکنش استری شدن قرار گیرد، بنابراین واکنش بنزیل الکل واسطه زیر را تشکیل می دهد: دی استات بنزامید (C9H10N2O3). این را می توان با واکنش زیر نشان داد:
بنزیل الکل به اضافه H2NCOC (NH2)2 → C9H10N2O3(دی استات بنزامید) به اضافه H2O
سپس، در حضور یک کاتالیزور اسیدی، گروه هیدروکسیل در لیست زنجیره بلند دی استات بنزامید توسط یک اسید انتزاع می شود. یک گروه کربونیل که H پلاس را از دست می دهد، الکتروفیلتر می شود. به شرح زیر است:
C9H10N2O3(دی استات بنزامید) به اضافه Hبه علاوه← محصول میانی
سپس این واسطه در معرض یک واکنش کم آبی داخلی کاتالیز شده با اسید قرار می گیرد تا بنزوباربیتال تولید کند. در این واکنش الکل اولیه قبل از ایجاد پیوند الکل-استر واکنش نشان می دهد. کاتالیز اسیدی برای از بین بردن گروه های هیدروکسیل و تغییر بیشتر موقعیت های نسبی گروه های کربونیل و کربونیل ضروری است. کاتالیز اسیدی پیوندهای کربونیل و استری را به هم نزدیک می کند و در نتیجه واکنش شیمیایی را سرعت می بخشد. به شرح زیر است:
محصول میانی ← بنزوباربیتال
بنابراین، روش واکنش بنزیل الکل و اوره بنزوباربیتال، تولید بنزوباربیتال با مخلوط کردن کامل مخلوط واکنش و انجام یک واکنش شیمیایی مهم تحت عمل کاتالیز اسیدی است.
6. واکنش آنیلین و دی متیل کربنات:
روش این است که با واکنش آنیلینون و دی متیل کربنات - فنیل- -(2،{3}}دی متیل-1-پیرازول) استون تولید و در حضور اسید سولفوریک به بنزوباربیتال تبدیل شود. عملکرد این روش آسان است، اما زمان واکنش طولانی است، بنابراین برای تولید انبوه مناسب نیست.
به طور کلی، روشهای مصنوعی زیادی برای بنزوباربیتال وجود دارد، اما عمدتاً بر واکنش ترکیباتی مانند بنزآلدئید، آنیآمینو کتون، استوفنون و اوره تمرکز میکنند. روش های مختلف سنتز مزایا و معایب خاص خود را دارند که باید با توجه به شرایط خاص انتخاب شوند.