آیا پاسیروتید آنالوگ سوماتوستاتین است؟

معرفی

با توانایی درمان مجموعه ای از بیماری های عصبی غدد، از جمله آکرومگالی و بیماری کوشینگ،پاریوتیدیک داروی نوآورانه است که توجه بسیاری را در زمینه غدد درون ریز به خود جلب کرده است. آیا پازیروتید آنالوگ سوماتوستاتین است؟ این یکی از پرس و جوهای اصلی حل نشده در مورد دارو است. در پست وبلاگ بعدی، در پست وبلاگ زیر در مورد خواص پاسیروتید به عنوان آنالوگ سوماتوستاتین، اتصال منحصر به فرد آن به پروفایل های گیرنده، پیامدهای درمانی این دسته بندی و هر گونه مزیت احتمالی نسبت به سایر معادل های سوماتوستاتین در استفاده بالینی در پست وبلاگ زیر صحبت خواهیم کرد.

پاسیروتید از نظر مشخصات اتصال گیرنده آن با سایر آنالوگ های سوماتوستاتین چه تفاوتی دارد؟

بله، پازیروتید یک آنالوگ سوماتوستاتین است، اگرچه به دلیل تمایل منحصر به فرد خود به گیرنده ها، از داروهای دیگر در همان کلاس مانند اکترئوتید و لانروتید جدا است. مواد مصنوعی که به‌عنوان آنالوگ‌های دارویی شناسایی شده‌اند، شبیه به استروئید بیولوژیکی سوماتوستاتین ساخته شده‌اند که مانع از تولید هورمون‌های مختلف مانند هورمون رشد (GH)، فاکتور رشد شبه انسولین-1 (IGF{2}) می‌شود. }) و هورمون آدرنوکورتیکوتروپیک (ACTH).

پاسیروتید با سایر معادل های سوماتوستاتین عمدتاً به دلیل ظرفیت اتصال گیرنده و گزینش پذیری آن متفاوت است. گیرنده های سوماتواستاتین به پنج زیرگروه طبقه بندی می شوند: SSTR1، SSTR2، SSTR3، SSTR4 و SSTR5. در حالی که اکتروتید و لانروتید در درجه اول به SSTR2 متصل می شوند، با میل ترکیبی کمتری برای SSTR3 و SSTR5، پسیرئوتید نمایه اتصال گسترده تری را نشان می دهد، با میل ترکیبی بالا برای SSTR1، SSTR2، SSTR3 و SSTR5.

این پروفایل اتصال گیرنده گسترده تر پیامدهای مهمی برای اثرات درمانی و عوارض جانبی بالقوه داردپاسیروتاید. با هدف قرار دادن چندین زیرگروه گیرنده سوماتواستاتین، پاسیروتید می تواند اثرات مهاری جامع و قوی تری بر ترشح هورمون و رشد تومور در مقایسه با آنالوگ های انتخابی تر سوماتوستاتین اعمال کند.

به عنوان مثال، در درمان بیماری کوشینگ، که توسط یک تومور هیپوفیز ترشح کننده ACTH ایجاد می شود، میل ترکیبی بالای Pasreotide برای SSTR5 بسیار مهم است. تومورهای هیپوفیز ترشح کننده ACTH سطوح بالایی از SSTR5 را بیان می کنند و با هدف قرار دادن انتخابی این زیرگروه گیرنده، پاسیروتید می تواند به طور موثری ترشح ACTH را سرکوب کرده و سطح کورتیزول را در بیماران مبتلا به بیماری کوشینگ عادی کند.

به طور مشابه، در درمان آکرومگالی، وضعیتی که با ترشح بیش از حد GH مشخص می‌شود، پروفایل اتصال گیرنده گسترده پاسیروتید ممکن است نسبت به آنالوگ‌های انتخابی سوماتوستاتین برتری داشته باشد. چندین نوع فرستنده سوماتوستاتین مانند SSTR2، SSTR3 و SSTR5 توسط سلول های سوماتوتروف در قشر آدرنال تولید می شوند. با هدف قرار دادن این زیرگروه‌های گیرنده چندگانه، پاسیروتید می‌تواند به مهار جامع‌تری از ترشح GH و IGF{3} دست یابد که منجر به بهبود کنترل بیوشیمیایی و تسکین علائم در بیماران مبتلا به آکرومگالی می‌شود.

با این حال، پروفایل اتصال گیرنده گسترده پاسیروتید همچنین ممکن است به نمایه عوارض جانبی منحصر به فرد آن، به ویژه افزایش خطر هیپرگلیسمی در مقایسه با سایر آنالوگ های سوماتوستاتین کمک کند. تصور می‌شود که این به دلیل تمایل زیاد پسیروتید به SSTR5 باشد که در سلول‌های بتای پانکراس بیان می‌شود و در ترشح انسولین نقش دارد. با مهار ترشح انسولین، پاسیروتید می تواند باعث ایجاد یا بدتر شدن هیپرگلیسمی شود که نیاز به نظارت دقیق و مدیریت سطح گلوکز خون در طول درمان دارد.

به طور خلاصه، در حالی کهپاسیروتایددر واقع یک آنالوگ سوماتواستاتین است، به دلیل مشخصات اتصال گیرنده گسترده آن، با میل ترکیبی بالا برای چندین زیرگروه گیرنده سوماتوستاتین، با سایر داروهای این کلاس متفاوت است. این مشخصات منحصر به فرد به افزایش اثربخشی آن در برخی از اختلالات عصبی غدد کمک می کند، اما ممکن است با پروفایل عوارض جانبی متمایز، به ویژه با توجه به متابولیسم گلوکز همراه باشد.

پیامدهای درمانی پاسیروتید که آنالوگ سوماتوستاتین است چیست؟

دسته بندی پاسیروتید به عنوان مشتق سوماتواستاتین دارای پیامدهای علمی عمده ای است زیرا انواع داروهای جدید را برای مجموعه ای از بیماری های عصبی غدد درون ریز ارائه می دهد. آنالوگ های سوماتوستاتین به دلیل توانایی آنها در مهار ترشح هورمون ها و پپتیدها و همچنین برای اثرات ضد تکثیر بر سلول های تومور به طور گسترده در عمل بالینی استفاده شده است.

هنگامی که برای بیماری کوشینگ، یک بیماری نادر که با افزایش تولید کورتیزول به عنوان پیامد تومور هیپوفیز ترشح کننده ACTH تعریف می شود، تجویز می شود، پازیروتید یکی از جامدترین کاربردهای پزشکی است. Pasreotide به دلیل تمایل عمیق آن به SSTR5، آنزیمی که به طور گسترده در این تومورها ارتباط برقرار می کند، یک درمان ایده آل برای تومورهای ترشح کننده ACTH هیپوفیز است. Pasreotide یک گزینه درمانی جدید و هیجان انگیز برای بیمارانی است که به جراحی پاسخ نمی دهند یا واجد شرایط جراحی نیستند، زیرا آزمایشات بالینی نشان داده اند که در کاهش سطح هورمون کل ادرار و تسکین تظاهرات بالینی بیماری کوشینگ بسیار موفق است.

یکی دیگر از پیامدهای مهم درمانیپاسیروتایدآنالوگ سوماتواستاتین نقش بالقوه آن در درمان آکرومگالی است، وضعیتی که ناشی از ترشح بیش از حد GH است، که معمولاً به دلیل آدنوم هیپوفیز ترشح کننده GH است. آنالوگ های سوماتوستاتین پایه اصلی درمان پزشکی برای آکرومگالی بوده اند، و پروفایل اتصال گیرنده گسترده پاسیروتید ممکن است مزایایی نسبت به آنالوگ های انتخابی تر سوماتوستاتین در دستیابی به کنترل بیوشیمیایی و تسکین علائم ارائه دهد.

علاوه بر نشانه‌های ثابت شده آن در بیماری کوشینگ و آکرومگالی، طبقه‌بندی Pasreotide به عنوان آنالوگ سوماتوستاتین، کاربردهای بالقوه‌ای را در مدیریت سایر اختلالات عصبی غدد درون‌ریز، مانند تومورهای عصبی غدد درون‌ریز (NETs) پیشنهاد می‌کند. NET ها گروه ناهمگنی از تومورها هستند که از سلول های عصبی غدد درون ریز در سراسر بدن به وجود می آیند و می توانند هورمون ها و پپتیدهای مختلفی ترشح کنند که منجر به سندرم های بالینی متنوعی می شود. بسیاری از NET گیرنده های سوماتوستاتین، به ویژه SSTR2 و SSTR5 را بیان می کنند، که آنها را به اهداف بالقوه ای برای درمان آنالوگ سوماتوستاتین تبدیل می کند.

پروفایل اتصال گیرنده گسترده پاسیروتید، با میل ترکیبی بالا برای SSTR1، SSTR2، SSTR3، و SSTR5، ممکن است کنترل جامع تری بر ترشح هورمون و رشد تومور در NET ها در مقایسه با آنالوگ های سوماتوستاتین معمولی ارائه دهد. کارآزمایی‌های بالینی برای ارزیابی اثربخشی و ایمنی پسیروتید در مدیریت انواع مختلف NETs، هم برای کنترل علائم و هم برای اثرات ضد تکثیر آن، در حال انجام است.

پیامدهای درمانی Pasireotide که آنالوگ سوماتوستاتین است فراتر از اثرات مستقیم آن بر ترشح هورمون و رشد تومور است. آنالوگ های سوماتوستاتین همچنین دارای خواص تعدیل کننده ایمنی و ضد التهابی هستند که ممکن است در مدیریت برخی شرایط خودایمنی و التهابی مرتبط باشد. در حالی که نقش دقیق پاسیروتید در این تنظیمات هنوز مشخص نیست، طبقه بندی آن به عنوان آنالوگ سوماتوستاتین کاربردهای بالقوه ای را در تعدیل پاسخ های ایمنی و التهاب نشان می دهد.

علاوه بر این، توسعهپاسیروتایدبه عنوان یک آنالوگ سوماتوستاتین راه را برای کاوش در سیستم‌ها و فرمول‌های جدید تحویل که ممکن است پتانسیل درمانی آن را افزایش دهد، هموار کرده است. برای مثال، فرمول‌های طولانی‌اثر Pasreotide ایجاد شده‌اند تا امکان دوز کمتر و بهبود انطباق بیمار را فراهم کنند. علاوه بر این، استفاده از Pasreotide در ترکیب با سایر عوامل درمانی، مانند آگونیست های دوپامین یا ایمونوتراپی، ممکن است اثرات هم افزایی داشته باشد و دامنه درمانی آن را گسترش دهد.

در نتیجه، طبقه‌بندی پاسیروتید به‌عنوان آنالوگ سوماتواستاتین، پیامدهای درمانی گسترده‌ای دارد که طیفی از اختلالات عصبی غدد درون‌ریز، از بیماری کوشینگ و آکرومگالی تا NETs و فراتر از آن را در بر می‌گیرد. مشخصات منحصر به فرد اتصال گیرنده و اثرات تعدیل کننده ایمنی بالقوه آن، طیف گسترده ای از کاربردها را نشان می دهد، در حالی که تحقیقات در حال انجام برای کشف راه های درمانی جدید و بهینه سازی استفاده از آن در عمل بالینی ادامه دارد.

آیا مزایای پاسیروتید نسبت به سایر آنالوگ های سوماتوستاتین در عمل بالینی وجود دارد؟

علیرغم داشتن شباهت های فراوان با سایر سوماتواستاتین ها، الگوی اتصال گیرنده متمایز و ویژگی های فارماکولوژیک پاسیروتید ممکن است مزایای متعددی در کاربردهای درمانی داشته باشد. این مزایا را می‌توان به رفتار با گروه‌های خاص بیمار، توانایی آن در غلبه بر حساسیت به آنالوگ‌های سوماتوستاتین معمولی، و اثربخشی آن در رسیدگی به برخی ناهنجاری‌های هورمونی نسبت داد.

اثربخشی افزایش یافته پسیروتید در مدیریت بیماری کوشینگ یکی از مزایای اصلی آن نسبت به ماده دیگری به نام آنالوگ است. بیماری کوشینگ یک وضعیت چالش برانگیز برای مدیریت است، زیرا تومورهای هیپوفیز ترشح کننده ACTH اغلب سطوح بالایی از SSTR5 را بیان می کنند که به طور موثر توسط آنالوگ های سوماتوستاتین معمولی مانند اکترئوتید و لانروتید مورد هدف قرار نمی گیرد. میل ترکیبی بالای Pasreotide به SSTR5 به آن اجازه می دهد تا ترشح ACTH را به شدت سرکوب کند و سطح کورتیزول را در بخش قابل توجهی از بیماران مبتلا به بیماری کوشینگ عادی کند و یک گزینه درمانی ارزشمند برای کسانی که شکست خورده اند یا واجد شرایط جراحی نیستند ارائه می دهد.

در کارآزمایی بالینی محوری فاز IIIپاسیروتایددر بیماری کوشینگ، پسیرئوتید در مقایسه با دارونما در کاهش سطح کورتیزول آزاد ادراری و بهبود علائم و نشانه‌های بالینی اثربخشی بهتری نشان داد. این مطالعه نشان داد که بخش قابل توجهی از بیماران به عادی سازی سطوح کورتیزول و بهبود معیارهای کیفیت زندگی دست یافته اند، که پتانسیل پسیرئوتید را به عنوان یک درمان هدفمند برای این شرایط چالش برانگیز برجسته می کند.

یکی دیگر از مزایای Pasreotide نسبت به سایر آنالوگ های سوماتوستاتین، پتانسیل آن برای غلبه بر مقاومت به درمان های معمول در جمعیت های خاص بیماران است. به عنوان مثال، در درمان آکرومگالی، برخی از بیماران ممکن است به مرور زمان نسبت به اکترئوتید یا لانروتید مقاومت نشان دهند که منجر به کنترل بیوشیمیایی ناکافی و علائم پایدار می شود. پروفایل اتصال گیرنده گسترده‌تر پاسیروتید، با میل ترکیبی بالا برای SSTR2، SSTR3 و SSTR5، ممکن است به غلبه بر این مقاومت و دستیابی به کنترل بهتر سطوح GH و IGF{3}} در این بیماران کمک کند.

در مطالعه PAOLA، یک کارآزمایی تصادفی فاز III، پسیروتید در مقایسه با ادامه درمان با اکترئوتید یا لانروتید در بیماران مبتلا به آکرومگالی به طور ناکافی کنترل شده، اثربخشی بهتری را نشان داد. این مطالعه نشان داد که نسبت قابل توجهی بالاتر از بیماران به کنترل بیوشیمیایی (تعریف شده به عنوان عادی سازی سطوح IGF-1 و سطوح GH) دست یافتند.<2.5 μg/L) with Pasireotide compared to the active control group, suggesting its potential as a valuable treatment option for patients who have failed conventional somatostatin analogue therapy.

پروفایل اتصال گیرنده گسترده پاسیروتید همچنین ممکن است در مدیریت جمعیت های خاص بیماران، مانند آنهایی که دارای تومورهای عصبی غدد درون ریز (NETs) هستند که سطوح بالایی از SSTR1، SSTR3، یا SSTR5 را بیان می کنند، مزایایی ارائه دهد. در حالی که آنالوگ های معمولی سوماتواستاتین در درجه اول SSTR2 را هدف قرار می دهند، توانایی Pasreotide برای اتصال و فعال کردن چندین زیرگروه گیرنده ممکن است کنترل جامع تری بر ترشح هورمون و رشد تومور در این بیماران فراهم کند.

علاوه بر این، اثرات بالقوه تعدیل‌کننده ایمنی و ضد التهابی Pasreotide، که از طریق تعامل آن با گیرنده‌های سوماتوستاتین روی سلول‌های ایمنی انجام می‌شود، ممکن است مزایای بیشتری را در مدیریت جمعیت‌های بیمار خاص ارائه دهد. به عنوان مثال، در بیماران مبتلا به بیماری کوشینگ که به بیماری های همراه مانند دیابت یا بیماری قلبی عروقی مبتلا می شوند، توانایی پاسیروتید در تعدیل پاسخ های ایمنی و التهاب ممکن است به کاهش اثرات نامطلوب هیپرکورتیزولیسم بر این سیستم ها کمک کند.

با این حال، توجه به این نکته مهم است که در حالی که پسیرئوتید ممکن است در سناریوهای بالینی خاصی نسبت به سایر آنالوگ های سوماتوستاتین مزایایی ارائه دهد، استفاده از آن باید با در نظر گرفتن دقیق عوامل فردی بیمار، مانند اختلال عصبی غدد خاص، ویژگی های تومور، و عوارض جانبی بالقوه هدایت شود. . به عنوان مثال، افزایش خطر هیپرگلیسمی مرتبط با پاسیروتید ممکن است مصرف آن را در برخی بیماران محدود کند یا نیاز به نظارت دقیق و مدیریت سطح گلوکز خون داشته باشد.

در نتیجه،پاسیروتایدمشخصات منحصر به فرد اتصال گیرنده و خواص دارویی ممکن است مزایای متعددی نسبت به سایر آنالوگ های سوماتوستاتین در عمل بالینی، به ویژه در مدیریت بیماری کوشینگ، آکرومگالی و NET های خاص ارائه دهد. پتانسیل آن برای غلبه بر مقاومت به درمان معمولی و اثرات تعدیل کننده ایمنی آن ممکن است دامنه درمانی آن را بیشتر گسترش دهد. با این حال، انتخاب پاسیروتید نسبت به سایر آنالوگ های سوماتوستاتین باید بر اساس ارزیابی دقیق عوامل فردی بیمار و ارزیابی متعادل از فواید و خطرات بالقوه باشد.

منابع

1. Colao, A., Petersenn, S., Newell-Price, J., Findling, JW, Gu, F., Maldonado, M., ... & Boscaro, M. (2012). یک 12-مطالعه فاز 3 ماهانه پازیروتید در بیماری کوشینگ. مجله پزشکی نیوانگلند، 366(10)، 914-924.

2. Gadelha, MR, Bronstein, MD, Brue, T., Coculescu, M., Fleseriu, M., Guitelman, M., ... & Pasireotide C2305 گروه مطالعاتی. (2014). پسیرئوتید در مقابل ادامه درمان با اکترئوتید یا لانروتید در بیماران مبتلا به آکرومگالی به طور ناکافی کنترل شده (PAOLA): یک کارآزمایی تصادفی فاز 3. The Lancet Diabetes & Endocrinology، 2(11)، 875-884.

3. Bruns, C., Lewis, I., Briner, U., Meno-Tetang, G., & Weckbecker, G. (2002). SOM230: یک پپتیدومیمتیک جدید سوماتواستاتین با اتصال گیرنده فاکتور بازدارنده آزاد سوماتوتروپین گسترده (SRIF) و مشخصات ضد ترشحی منحصر به فرد. مجله اروپایی غدد درون ریز، 146(5)، 707-716.

4. Cives, M., Kunz, PL, Morse, B., Coppola, D., Schell, MJ, Campos, T., ... & Strosberg, JR (2015). کارآزمایی بالینی فاز دوم انتشار طولانی اثر پازیروتید در بیماران مبتلا به تومورهای عصبی غدد درون ریز متاستاتیک. سرطان مرتبط با غدد درون ریز، 22(1)، 1-9.

5. Lacroix, A., Gu, F., Gallardo, W., Pivonello, R., Yu, Y., Witek, P., ... & Boscaro, M. (2018). اثربخشی و ایمنی پازیروتید یک بار در ماه در بیماری کوشینگ: یک کارآزمایی بالینی 12 ماهه. The Lancet Diabetes & Endocrinology، 6(1)، 17-26.

6. Petersenn, S., Salgado, LR, Schopohl, J., Portocarrero-Ortiz, L., Arnaldi, G., Lacroix, A., ... & Biller, BM (2017). درمان طولانی‌مدت بیماری کوشینگ با پازیروتید: 5-نتایج سال از یک مطالعه توسعه‌یافته با برچسب باز کارآزمایی فاز III. غدد درون ریز، 57(1)، 156-165.

7. اشمید، HA، و شوفتر، P. (2004). فعالیت عملکردی SOM230 آنالوگ چند لیگاند در زیرگروه‌های گیرنده سوماتوستاتین نوترکیب انسانی، از سودمندی آن در تومورهای عصبی غدد حمایت می‌کند. Neuroendocrinology, 80 (Suppl. 1), 47-50.

8. Kvols, LK, Oberg, KE, O'Dorisio, TM, Mohideen, P., de Herder, WW, Arnold, R., ... & Pless, M. (2012). Pasreotide (SOM230) در درمان بیماران مبتلا به تومورهای عصبی پیشرفته مقاوم یا مقاوم به octreotide LAR اثربخشی و تحمل پذیری را نشان می دهد: نتایج یک مطالعه فاز II. سرطان مرتبط با غدد درون ریز، 19(5)، 657-666.

9. Wolin, EM, Jarzab, B., Eriksson, B., Walter, T., Toumpanakis, C., Morse, MA, ... & Öberg, K. (2015). مطالعه فاز III انتشار طولانی اثر پازیروتید در بیماران مبتلا به تومورهای متاستاتیک نورواندوکرین و علائم کارسینوئید مقاوم به آنالوگ های سوماتوستاتین موجود. طراحی، توسعه و درمان دارو، 9، 5075.

10. Cuevas-Ramos، D.، & Fleseriu، M. (2014). لیگاندهای گیرنده سوماتوستاتین و مقاومت به درمان در آدنوم هیپوفیز مجله غدد درون ریز مولکولی، 52(3)، R{5}}R240.