اسکوپولامین هیدروبرومید(لینک محصول:https://www.bloomtechz.com/synthetic-chemical/api-researching-only/scopolamine-hydrobromide-powder-cas-114-49-8.html) یک داروی رایج با اثرات درمانی مختلف مانند استرابیسم آنتی کولینرژیک، بی حس کننده و نوروپاتیک است. با توجه به تلاشهای مصنوعی متعدد توسط Shaanxi Achieve Chem-Tech Laboratory، ساختار شیمیایی آن حاوی چندین حلقه، استرها و گلیکوزیدهای کولین هیدرولیز شده است، بنابراین روشهای مصنوعی زیادی وجود دارد. این مقاله به بررسی اصول، ویژگی ها، مزایا و معایب این روش ها می پردازد و کاربردهای بالینی آنها را مورد بحث قرار می دهد.
1. روش سنتز تروست:
اسکوپولامین هیدروبرومید یک آلکالوئید آلی با اثرات مختلف از جمله آنتی کولینرژیک، ضد مخدر، ضد افسردگی و ضد اضطراب است. این دارو به طور گسترده در پزشکی بالینی استفاده می شود. سنتز تروست روشی موثر برای تهیه هیدروبرومید اسکوپولامین است. مزیت این روش این است که شرایط واکنش ملایم و بازده بالا است، اما نیاز به استفاده از کاتالیزورها و معرف های گران قیمت دارد و خطرات زیست محیطی و ایمنی خاصی دارد.
اصل اساسی روش سنتز تروست این است که ساختار حلقه چهار عضوی مورد نیاز را از طریق واکنش دیترویت وارد مولکول پیش ساز اسکوپولامین کرده و در نهایت هیدروبرومید اسکوپولامین را بدست آوریم. در اینجا مراحل دقیق وجود دارد:
(1) تهیه مولکول پیش ساز اسکوپولامین
ابتدا باید مولکول پیش ساز اسکوپولامین آماده شود. این مولکول پیش ساز معمولاً با آتروپین و کلرواستیمید واکنش داده و N-استیل آتروپین تولید می کند. واکنش در دمای اتاق انجام شد و 1.5 معادل تری متیل آمین به محلول واکنش اضافه شد تا واکنش را بهبود بخشد. پس از انجام واکنش، با آب رقیق شده، PH را با NaOH حدود 10 تنظیم کرده، محصول را از محلول واکنش استخراج کرده، مجدداً با NaOH PH را روی 8-9 تنظیم کرده و در نهایت مولکول پیش ساز مورد نظر اسکوپولامین را بدست آورید.
(2) معرفی ساختار حلقه چهار عضوی
مولکول های پیش ساز اسکوپولامین آماده شده را در محلول مخلوط دی متیل سولفوکسید (DMSO) و آب حل کنید و سپس هیدروکسید سدیم (NaOH) را اضافه کنید تا pH بین 9-10 ایجاد شود. در این مرحله، تتراسایکلین TIPSO (2،3،4،6-تترا-O-ایزوپروپیلیدن- -D-گلوکز پنتااستات) و استوفنون سدیم (NAS) اضافه شد. پس از شروع واکنش، یک ساختار چند وجهی Troposfere زرد رنگ در محلول ظاهر می شود که یک ساختار حلقه ای چهار عضوی تازه تولید شده است.
(3) برش تتراسایکلین و حذف TIPSO
واکنش حذف به مدت 1 ساعت باقی ماند و سپس مقدار معینی متانول آبی برای ارتقای نمایه گسترش مولکولهای پیشساز اسکوپولامین و تتراسایکلین TIPSO و NAS اضافه شد. متعاقباً تتراسایکلین TIPSO و NAS با اسید کلریدریک غلیظ حذف شدند و هیدروکسید سدیم به محلول اضافه شد تا pH روی 8-9 تنظیم شود. در نهایت یک رسوب جامد سفید تشکیل می شود که هیدروبرومید اسکوپولامین مورد نظر است.
در نتیجه، سنتز تروست تا حد زیادی کارایی و پایداری اسکوپولامین را با معرفی یک ساختار حلقهای چهار عضوی موثر بهبود بخشید. این روش ساده و قابل اجرا است و روشی بسیار مهم برای تولید اسکوپولامین است.
2. روش سنتز رابینسون:
اسکوپولامین هیدروبرومید یک داروی آنتی کولینرژیک است که برای درمان بیماری حرکت، اختلالات گوارشی و اختلالات حرکتی و غیره استفاده می شود. روش سنتز رابینسون یکی از روش های موثر برای سنتز هیدروبرومید اسکوپولامین است. روش ساخت یک ساختار حلقه چهار عضوی از طریق دو مرحله واکنش کلیدی و تبدیل آن به هیدروبرومید اسکوپولامین با اسید هیدروبرومیک است. مراحل زیر به تفصیل آمده است:
(1) سنتز 2-متوکسی کربونیل پیریدین-5-کربوکسیلیک اسید
ابتدا، لازم است 2-متوکسی کربونیل پیریدین-5-کربوکسیلیک اسید، که یک واسطه مصنوعی از هیدروبرومید اسکوپولامین است، تهیه شود. واکنش به 2-هیدروکسی پیریدین و استیل کلرید به عنوان مواد اولیه نیاز دارد و در حضور یک باز انجام میشود. ابتدا هیدروکسید سدیم را به صورت قطره ای به 2-هیدروکسی پیریدین با استون برای تولید نمک سدیم اضافه کنید و سپس استیل کلرید را اضافه کنید. پس از کامل شدن واکنش، اسیدی شدن 2-متوکسی کربونیل پیریدین-5-کربوکسیلیک اسید می دهد.
(2) تهیه 7-متوکسی کربونیل پیریدین[4،{3}}e]-1،2،4-تریازول-8(1H)-one با چرخهسازی
در مرحله بعد، باید از 2-متوکسی کربونیل پیریدین-5-کربوکسیلیک اسید برای سنتز 7-متوکسی کربونیل پیریدین[4،{4}}e]-1،2،4- استفاده کنید. تریازول{8}}(1H)-one، مولکول های پیش ساز هیدروبرومید اسکوپولامین. این واکنش مرحله ای توسط واکنش بسته شدن حلقه رابینسون انجام می شود. ابتدا NaOEt به اتانول اضافه شد و اسید کربوکسیلیک 2-متوکسی کربونیل پیریدین{12}} با اتیل استات حل شد. سپس مقدار بسیار کمی کاتالیزور آلدهیدی به واکنش دهنده اضافه می شود و کاتالیزور به عنوان آغازگر واکنش دهنده عمل می کند. با ادامه واکنش، تشکیل ترکیبات حلقوی بیشتر و بیشتر آشکار می شود. در این فرآیند باید به عواملی مانند غلظت واکنش دهنده، زمان واکنش، مقدار کاتالیزور اضافه شده و انتخاب حلال توجه شود تا بتوان واکنش را تنظیم کرد.
(3) تهیه هیدروبرومید اسکوپولامین با احیای هیدروژناسیون
در نهایت، 7-متوکسی کربونیل پیریدین[4،3-e]-1،2،4-تریازول-8(1H)-one باید به هیدروبرومید اسکوپولامین تبدیل شود. این را می توان با یک واکنش کاهش هیدروژناسیون، معمولا در شرایط اسیدی انجام داد. ابتدا، 7-متوکسی کربونیل پیریدین[4،{11}}e]-1،2،{14}}تریازول-8(1H)-one و PtO2 را به عنوان کاتالیزور در بالن واکنش، سپس هیدروژن را اضافه کنید و حدود 6 ساعت واکنش دهید. محلول واکنش با اتیل استات استخراج شد و pH با NaOH تنظیم شد و سپس با اسید هیدروبرمیک حل شد تا هیدروبرومید اسکوپولامین مورد نظر تولید شود.
در نتیجه، روش سنتز رابینسون ساختار حلقه چهار عضوی هیدروبرومید اسکوپولامین را از طریق دو مرحله واکنش کلیدی، یعنی واکنش بسته شدن حلقه رابینسون و واکنش کاهش هیدروژناسیون میسازد و در نهایت با موفقیت هیدروبرومید اسکوپولامین را سنتز میکند. روش سنتز رابینسون دارای ویژگی های مراحل واکنش کمتر و عملیات ساده است، اما به راحتی آلوده می شود، بازده کم است و به معرف های بیشتری نیاز است. این یک روش موثر برای تهیه هیدروبرومید اسکوپولامین است.
3. روش سنتز آنزیمی:
سنتز آنزیمی یک روش جدید و سازگار با محیط زیست برای سنتز کارآمد هیدروبرومید اسکوپولامین در شرایط واکنش ملایم است. سنتز آنزیمی به روش استفاده از کاتالیز آنزیمی برای ترویج واکنشهای سنتز آلی، در نتیجه سنتز مؤثر و انتخابی مولکولهای هدف اشاره دارد. متفاوت از روش سنتز شیمیایی سنتی، روش سنتز آنزیمی دارای مزایای بازده بالا، سبزی، ملایمی و غیره است و دارای ویژگی های خلوص محصول بالا و واکنش های جانبی کوچک است، بنابراین مورد توجه و تحقیقات گسترده ای قرار گرفته است.
سنتز آنزیمی هیدروبرومید اسکوپولامین توسط آنزیم های طبیعی کاتالیز می شود، که آنزیم های طبیعی بسیار اختصاصی هستند که می توانند به طور موثر تشکیل پیوندهای آمیدی بین گروه های کربوکسیل و آمینو در مولکول های هیدروبرومید اسکوپولامین را کاتالیز کنند. مراحل خاص سنتز آنزیمی اسکوپولامین هیدروبرومید به شرح زیر است:
مرحله 1: آنزیم پیش تیمار
ابتدا، پیش تیمار آنزیمی اسکوپولامین هیدروبرومید برای فعال شدن و تثبیت آنزیم مورد نیاز است. فرآیند تصفیه عمدتاً شامل مراحل استخراج آنزیمی، تصفیه، تغلیظ و خشک کردن انجمادی است که می تواند کارایی کاتالیزوری و پایداری کاتالیزوری آنزیم را بهبود بخشد.
مرحله 2: بستر را قبل از واکنش درمان کنید
بستر مورد نیاز برای سنتز هیدروبرومید اسکوپولامین را به سیستم واکنش اضافه کنید. بستر ابتدا نیاز به پیش تصفیه دارد و از طریق برخی واکنش های شیمیایی، بهتر می تواند با آنزیم واکنش ترکیب شود و یک کمپلکس تشکیل دهد. به طور کلی، پیش تصفیه بستر را می توان با روش هایی مانند کروماتوگرافی ستونی ژل آگارز یا کروماتوگرافی میل ترکیبی متقاطع به دست آورد.
مرحله 3: واکنش آنزیمی
ماده پیش تیمار شده با سوبسترا و آنزیم پیش تیمار شده با هم مخلوط شده و تحت شرایط واکنش مناسب واکنش نشان می دهند. شرایط واکنش عموماً شامل عوامل مختلفی مانند مقدار pH، دما، زمان واکنش و غلظت واکنش دهنده می باشد. برای دستیابی به بهترین فعالیت کاتالیزوری آنزیم، سیستم واکنش باید در دما و محدوده pH مناسب نگهداری شود. زمان واکنش بسته به غلظت واکنش دهنده ها متفاوت است و زمان کلی حدود چند ساعت است.
مرحله 4: پایان واکنش
هنگامی که واکنش به پایان رسید، باید از برخی روش ها برای درمان سیستم واکنش استفاده شود. به طور کلی، سیستم واکنش را می توان با حلال، تبخیر یا برخی از روش های شیمیایی برای حذف ناخالصی های ناخواسته و خالص تر کردن محصول درمان کرد.
مرحله 5: محصول را جدا و خالص کنید
محصولات هیدروبرومید اسکوپولامین با خلوص بالا را می توان با روش های جداسازی و خالص سازی مناسب مانند تقطیر جریان مخالف، استخراج، کروماتوگرافی ستونی و غیره به دست آورد.
مزایای روش سنتز آنزیمی هیدروبرومید اسکوپولامین:
(1) سازگار با محیط زیست و سبز: در مقایسه با روش های سنتز شیمیایی سنتی، سنتز آنزیمی به مقدار زیادی از حلال های سمی و مضر، معرف ها و سایر مواد نیاز ندارد، بنابراین سازگار با محیط زیست و سبز است.
(2) انتخاب کارآمد: روش سنتز آنزیمی می تواند به طور موثر سنتز محصولات هدف را کاتالیز کند و دارای گزینش پذیری بالایی است، بنابراین می تواند مقدار مواد زائد و مقدار کاتالیزور آنزیمی مورد استفاده را کاهش دهد.
(3) خلوص محصول بالا: محصول تولید شده با روش سنتز آنزیمی دارای خلوص بالا و محتوای ناخالصی کم است، بنابراین هیچ مرحله تصفیه اضافی مورد نیاز نیست، که می تواند در زمان و هزینه صرفه جویی کند.
(4) شرایط واکنش ملایم: شرایط واکنش روش سنتز آنزیمی نسبتاً ملایم است و دمای واکنش به طور کلی بین دمای اتاق و 40 درجه است، بنابراین می تواند ساختار طبیعی و فعالیت فیزیولوژیکی بستر واکنش را حفظ کند و به طور موثری را حفظ کند. پیکربندی سه بعدی مولکول اصلی و عملکرد اصلی.
(5) چشم انداز گسترده برای صنعتی سازی تجاری: آنزیم یک بیوکاتالیست است که به طور گسترده در طبیعت وجود دارد و چشم انداز کاربرد گسترده ای دارد. با توجه به تقاضای زیاد برای هیدروبرومید اسکوپولامین، چشم انداز بازار گسترده و ارزش اقتصادی قابل توجه، سنتز آنزیمی هیدروبرومید اسکوپولامین دارای مزیت چشم انداز وسیع برای صنعتی شدن تجاری است.
در نتیجه، سنتز آنزیمی هیدروبرومید اسکوپولامین یک روش مصنوعی کارآمد، سازگار با محیط زیست، با گزینش بالا و خلوص بالا با چشم انداز کاربرد گسترده است. این روش می تواند راه جدیدی را برای تولید صنعتی اسکوپولامین هیدروبرومید فراهم کند.