گیرنده های فلورالانر و گابا: علم پشت کنترل انگل

وقتی کک سگی را گاز می گیرد و در عرض چند ساعت - نه چند دقیقه و نه چند روز - می میرد، چیزی خاص در مقیاس مولکولی رخ می دهد. این دقت است که باعث می شود فلورالنریکی از علمی ترین داروهای ضد انگلی در دامپزشکی معاصر است. این داستان روی گیرنده‌های GABA متمرکز است، پروتئین‌های کوچکی که ارتباط بین سلول‌های عصبی حشرات و کنه‌ها را تنظیم می‌کنند. دانستن اینکه فلورالنر با این گیرنده‌ها چه می‌کند به درک اینکه چرا این ماده تا این حد خوب عمل می‌کند و چرا برای سگ‌هایی که محافظت می‌کند بی‌خطر است، کمک می‌کند.

قرص فلورالانر

1. مشخصات عمومی (در انبار)
(1) راه حل
(2) تبلت
(3) تزریق
(4) اسپری کنید
(5) قطره
2. سفارشی سازی:
ما به صورت جداگانه، OEM/ODM، بدون نام تجاری، فقط برای تحقیقات علمی مذاکره خواهیم کرد.
کد داخلی:BM-2-079
Fluralaner CAS 864731-61-3
بازار اصلی: ایالات متحده آمریکا، استرالیا، برزیل، ژاپن، آلمان، اندونزی، انگلستان، نیوزیلند، کانادا و غیره
سازنده: BLOOM TECH Xi'an Factory
تجزیه و تحلیل: HPLC، LC-MS، HNMR
پشتیبانی فناوری: بخش R&D-4

گیرنده های GABA به عنوان دروازه بان سیستم عصبی

در سیستم عصبی بندپایان، گیرنده های GABA مهار می شوند. GABA به این گیرنده ها متصل می شود و به یون های کلرید اجازه می دهد از کانال عبور کنند و سیستم عصبی را آرام کند. حشرات و کنه‌ها برای فعالیت هماهنگ ماهیچه‌ها، پردازش حسی و بقا به سیگنال‌های بازدارنده نیاز دارند.

کانال های کلریددار با گابا به طور گسترده در سراسر سیستم عصبی انگل هایی مانند کک ها (Ctenocephalides felis) و کنه ها (Ixodes scapularis، Dermacentor variabilis) توزیع شده اند. این آنها را به اهداف مولکولی ارزشمند تبدیل می کند - قطع کردن آنها باعث شکست سریع و دائمی عصبی می شود.

چرا گیرنده های GABA بندپایان با گیرنده های پستانداران متفاوت است؟

گزینش پذیری یکی از مهمترین ویژگی های دارویی فلورالانر از نظر درمانی است. گیرنده های GABA فقط در سیستم عصبی مرکزی پستانداران وجود دارد و محدود به سد خونی مغزی است. Fluralaner قادر به عبور از این مانع در غلظت های درمانی نیست. بنابراین، دارو قبل از هر گونه تعامل قابل ملاحظه ای با بافت میزبان، به گیرنده های بندپایان می رسد. اساس بیوشیمیایی برای ایمنی این ماده برای سگ و گربه، تفاوت در ساختار و فیزیولوژی سیستم عصبی میزبان و انگل است.

مکانیسم اتصال آلوستریک

Fluralaner به همان محل GABA متصل نمی شود. به عنوان یک تعدیل کننده آلوستریک منفی به یک مکان منحصر به فرد در مجتمع گیرنده GABA متصل می شود و کانال کلرید را در حالت بسته قفل می کند. بنابراین کانال مسدود شده است. سپس سیگنال مهاری از بین می رود. رگبار بی امان شلیک نورون ها باعث اسپاسم عضلانی غیرقابل کنترل، فلج و در نهایت مرگ در انگل می شود.

این مکانیسم آلوستریک در سایر داروهای کلاس ایزوکسازولین رایج است، امافلورالنرمیل ترکیبی خاص و زمان ماندن در محل گیرنده عواملی در طول مدت اثر آن است که تا 12 هفته کنترل انگل را با یک دوز خوراکی ارائه می دهد.

ویژگی های ساختاری که میل گیرنده را تحریک می کند

فلورالانر دارای یک چارچوب مولکولی است که دارای یک سیستم آروماتیک فلوئوردار و یک حلقه ایزوکسازولین است. این ویژگی های ساختاری برهمکنش های پایدار و محکم با مناطق آبگریز گیرنده گابا بندپایان را فراهم می کند. مطالعات اتصال محاسباتی نشان داده است که فلورالانر به مکانی جدا از هدف ایورمکتین متصل می شود، که پیامدهای عملی دارد: انگل های مقاوم به یک نوع ماده شیمیایی ممکن است کاملاً به فلورالانر حساس باشند. این انتخاب پذیری در سطح گیرنده یکی از دلایلی است که فلورالانر یک رویکرد علمی معتبر برای درمان جامع انگل است.

مسدود کردن جریان یون کلرید در سطح کانال

در بندپایان، سیگنال دهی مهاری طبیعی به عبور آزاد یون های کلرید به داخل سلول عصبی زمانی که GABA با گیرنده خود تماس می گیرد، متکی است. Fluralaner به معنای واقعی کلمه این روند را قطع می کند. با مهار جریان کلرید، فعالیت عصبی را از بین می برد. نتیجه یک آبشار از برانگیختگی بیش از حد است - نورون هایی که نمی توانند شلیک را متوقف کنند، ماهیچه هایی که نمی توانند انقباض را متوقف کنند، یک سیستم عصبی که به سرعت انسجام عملکردی خود را از دست می دهد. کک هایی که فلورالانر را از طریق جریان خون حیوان خانگی مصرف می کنند، در عرض چند ساعت از نظر رفتاری دچار اختلال می شوند، سپس فلج می شوند و کشته می شوند.

سرعت و مدت اثر عصبی

Fluralaner بیش از 98٪ از کک ها را در عرض 12 ساعت پس از مصرف از بین می برد و تا 12 هفته به این اثربخشی ادامه می دهد.

این سرعت مشخصه انتشار این ترکیب از طریق گردش خون سیستمیک و تمایل زیاد آن به بافت مغز بندپایان است. مدت زمان طولانی نشان دهنده اتصال پایدار فلورالانر به هدف گیرنده آن است. به سرعت از هم جدا نمی شود. از این رو، انگل هایی که میزبان تحت درمان را نیش می زنند در طول کل دوره دوز در معرض مقادیر کشنده قرار می گیرند.

کانال های کلرید دارای دروازه گلوتامات به عنوان یک هدف ثانویه

علاوه بر گیرنده‌های GABA، فلورالانر کانال‌های کلرید دردار گلوتامات (GluCls) بندپایان را نیز مسدود می‌کند. این کانال ها جریان مشخصی از سیگنال های بازدارنده را هدایت می کنند، به ویژه در نورون های حرکتی محیطی و مدارهای حسی حشرات و کنه ها. کانال‌های GluCl برای بی‌مهرگان خاص هستند و در سیستم‌های عصبی مهره‌داران یافت نمی‌شوند، بنابراین پشتیبانی بیشتری برای توجیه ایمنی استفاده از فلورالانر در حیوانات همراه ارائه می‌دهند.

هنگامی که گیرنده های GABA یا GluCls به تنهایی مسدود شوند، مهار مختل می شود. انگل کنترل عصبی را از طریق دو مسیر همزمان از دست می دهد، که احتمالاً سرعت و کامل بودن ضربه مرگبار در میدان و آزمایشگاه را توضیح می دهد.

پیامدهای فعالیت هدف دوگانه برای مدیریت مقاومت

فارماکولوژی هدف دوگانه ازفلورالنرپیامدهای مهمی برای مدیریت مقاومت درازمدت دارد. هنگامی که یک ماده به یک گیرنده برخورد می کند، یک جهش ژنتیکی در آن گیرنده برای ایجاد مقاومت کافی است. اما اگر همزمان دو نوع گیرنده مختلف را هدف قرار دهید، انگل برای زنده ماندن از درمان باید در هر دو مسیر جهش داشته باشد. این هزینه ژنتیکی مقاومت را به شدت افزایش می دهد. در حال حاضر، مقاومت جمعیت‌های Ctenocephalides felis به فلورالانر تحت تنظیمات مزرعه به طور گسترده گزارش نشده است و یکی از دلایل احتمالی ممکن است مکانیسم هدف دوگانه باشد.

شناسایی جهش های مرتبط با مقاومت در زیر واحدهای GABA

سایر حشره‌کش‌های هدف‌دار گابا، مانند فیپرونیل، با مقاومت در برابر جهش‌های نقطه‌ای خاص در زیرواحدهای گیرنده گابا، به ویژه در A2'S مرتبط هستند. یکی از راه‌های بیولوژیکی برای پیش‌بینی اینکه چگونه مقاومت به فلورالانر روزی ظهور می‌کند، بررسی مکان‌های همولوگ در گیرنده‌های GABA بندپایان است. محققانی که به طور معمول جمعیت کنه‌ها و کک‌ها را قبل از آشکار شدن مقاومت بالینی بررسی می‌کنند، ممکن است قادر به شناسایی تغییرات در توالی‌های ژن گیرنده در سطح ژنتیکی باشند.

فارماکولوژی گیرنده برای توسعه ترکیبات نسل بعدی

مطالعات مربوط به گیرنده های GABA همچنین توسعه داروهای ایزوکسازولین را در آینده ترویج می کند.

با دانستن بقایای اسید آمینه خاص در تعامل با فلورالانر، شیمیدان‌های دارویی ممکن است آنالوگ‌هایی با پایداری اتصال افزایش یافته یا پوشش گونه‌ای وسیع‌تر طراحی کنند. این ترجمه از زیست شناسی گیرنده به پالایش شیمیایی، پیوستگی علمی را نشان می دهد که مبنای کارایی طولانی مدت داروهای ضد انگلی است. Fluralaner نقش محوری در این پیوستار به عنوان یک مداخله درمانی و یک پلت فرم تحقیقاتی ایفا می کند.

اثر ضد انگلی ازفلورالنرموضوع تصادفی نیست بلکه برهمکنش مولکول در مقیاس مولکولی با معماری گیرنده GABA در سیستم عصبی بندپایان است. Fluralaner کنترل سریع و طولانی مدت انگل را با حاشیه ایمنی مبتنی بر زیست شناسی پایه با مسدود کردن کانال های یون کلرید به صورت آلوستریک، مهار مسیرهای گلوتاماتدار و حفظ اشغال بالای گیرنده در طول هفته ها فراهم می کند. مطالعات کنونی روی گیرنده ها ابزارهای بهتری را برای تجزیه و تحلیل اثربخشی و پیش بینی مقاومت و طراحی نسل بعدی داروهای ضد انگلی دامپزشکی در اختیار دانشمندان قرار می دهد.

در Bloomtechz، ما 12+ سال تخصص سنتز ارگانیک را با تولید دارای گواهی GMP ترکیب می‌کنیم تا محصولات فلورالنر را ارائه کنیم که استانداردهای دقیق بازارهای بین‌المللی دامپزشکی و دارویی را برآورده می‌کند. مرکز تولید شیان ما دارای گواهینامه های FDA، اتحادیه اروپا GMP و CFDA است و فرآیند کنترل کیفیت سه مرحله ای ما تضمین می کند که هر دسته ای که دریافت می کنید در کارخانه، در بخش QA/QC ما، و توسط یک مرجع معتبر شخص ثالث تأیید می شود. این که آیا شما نیاز داریدفلورالنرقرص‌ها، پودر خالص یا فرمول‌های سفارشی OEM، ما به مشتریان در سراسر ایالات متحده، استرالیا، ژاپن، آلمان و فراتر از آن با قیمت‌گذاری شفاف و زمان‌بندی دقیق خدمات ارائه می‌کنیم. بلوم تکز به عنوان یک تامین کننده قابل اعتماد fluralaner آماده پشتیبانی از اهداف تحقیق و توسعه یا نیازهای خرید در مقیاس بزرگ است.

مستقیماً با تیم ما تماس بگیریدSales@bloomtechz.comبرای درخواست یک نقل قول یا بحث در مورد نیازهای خاص خود.

1. Ozoe, Y. (2013) . -کانالهای کلرید دارای دروازه آمینو بوتیرات و گلوتامات به عنوان اهداف حشره کش. پیشرفت در فیزیولوژی حشرات، 44، 211-286.

2. Gassel, M., Wolf, C., Noack, S., Williams, H., & Ilg, T. (2014). فلورالانر اکتوپارازیت کش جدید ایزوکسازولین: مهار انتخابی کانال های کلریدی بندپایان -آمینوبوتیریک اسید- و گلوتامات و فعالیت حشره کش/ کنه کش. بیوشیمی حشرات و زیست شناسی مولکولی، 45، 111-124.

3. پریچارد، RK، و جیری، TG (2019). دیدگاه‌هایی در مورد کاربرد موکسیدکتین برای کنترل کرم‌های انگلی در مواجهه با ایجاد مقاومت ضد کرم. مجله بین المللی انگل شناسی: داروها و مقاومت دارویی، 10، 69-83.

4. Rohdich، N.، Roepke، RKA، و Zschiesche، E. (2014). یک مطالعه میدانی تصادفی، کور، کنترل‌شده و چند مرکزی که کارایی و ایمنی Bravecto™ (فلورالانر) را در برابر Frontline™ (فیپرونیل) در سگ‌های آلوده به کک و کنه مقایسه می‌کند. انگل ها و ناقلان، 7، 83.

5. درایدن، مگاوات، و پین، PA (2004). بیولوژی و کنترل کنه های آلوده به سگ و گربه در آمریکای شمالی دامپزشکی درمانی، 5 (2)، 139-154.

6. Beugnet, F., & Franc, M. (2012). مولکول‌های حشره‌کش و کنه‌کش و/یا ترکیب‌هایی برای جلوگیری از آلودگی حیوانات خانگی توسط انگل‌های خارجی. روند در انگل شناسی، 28 (7)، 267-279.