پودر آناستروزول CAS 120511-73-1

این دارو برای زنان یائسه مبتلا به سرطان پستان پیشرفته مقاوم به تاموکسیفن یا مداخلات ضد استروژن جایگزین نشان داده شده است. برای افراد دارای وضعیت گیرنده استروژن منفی، تجویز نیز می تواند در نظر گرفته شود، مشروط بر اینکه آنها بازخورد بالینی مطلوبی نسبت به تاموکسیفن نشان دهند. این عامل در افرادی که از سرطان پستان پیشرفته یا متاستاتیک منطقه‌ای رنج می‌برند، اثربخشی درمانی برجسته‌ای دارد که می‌تواند بقای رایگان-عود را افزایش داده و نتایج بالینی را بهبود بخشد.

این روش درمانی برای زنان یائسه که از سرطان پستان پیشرونده رنج می‌برند که مدیریت بالینی مؤثر پس از تاموکسیفن یا سایر مداخلات درمانی کلاسیک ضد استروژن ناموفق است، توصیه می‌شود. برای افراد شناسایی شده با نشانگرهای زیستی گیرنده استروژن منفی در معاینات پایه، اگر بازخورد درمانی رضایت بخشی از درمان تاموکسیفن کسب کنند، می‌توان اجرای بالینی را نیز مورد بررسی قرار داد.

این عامل نتایج درمانی قابل توجهی را در بین مبتلایان به سرطان پستان پیشرفته یا متاستاتیک منطقه ای ارائه می دهد. داروی منطقی به طور موثر پیشرفت نئوپلاستیک را متوقف می کند، مانع تشدید ضایعه می شود و از انتشار سلول های بدخیم جلوگیری می کند. این می‌تواند بقای رایگان-عود، کاهش خطرات عود کننده نئوپلاسم و بهبود چشم‌انداز بالینی طولانی-، کاهش تظاهرات بدخیمی- همراه و بهبود رفاه زندگی جامع بیماران مبتلا را افزایش دهد.

این آبشارهای سیگنال درون سلولی نابجا را تعدیل می‌کند، رگ‌زایی پاتولوژیک را در استرومای تومور کاهش می‌دهد و تمایل تهاجمی اپیتلیوم دیسپلاستیک را کاهش می‌دهد. این رژیم سندرم های پارانئوپلاستیک را کاهش می دهد، اتکا به مداخلات علامت دار تسکین دهنده را کاهش می دهد و هموستاز سیستمیک را تثبیت می کند. همچنین آستنی مداوم و اختلالات التهابی ناشی از متابولیسم تومور را کاهش می‌دهد، عملکرد فیزیکی پایدار را تسهیل می‌کند و سازگاری روانی اجتماعی را در میان مدیریت طولانی مدت ضد نئوپلاستیک تقویت می‌کند.

به عنوان یک داروی کمکی برای سرطان پستان در مراحل اولیه-با وضعیت گیرنده استروژن مثبت در زنان یائسه، می‌تواند جایگزین تاموکسیفن یا اجرای رژیم‌های دارویی متوالی شود. یک رژیم معمولی شامل تجویز اولیه تاموکسیفن برای 2 تا 3 سال و به دنبال آن مداخله آناستروزول است. یک دوره درمان کمکی 5 ساله می تواند به طور قابل ملاحظه ای عوارض نئوپلاسم های پستانی طرف مقابل را کاهش دهد و خطر متاستاز دوردست را کاهش دهد، به ویژه برای گروه های پرخطر با ضایعات مثبت غدد لنفاوی.

این آروماتیزاسیون محیطی آندروستندیون آدرنال را سرکوب می‌کند، بیوسنتز استرین درون‌زا را در ماتریکس چربی و ریزمحیط تومور مهار می‌کند، در نتیجه سیگنال‌دهی تکثیری ناشی از هورمون‌های سلول‌های پارانشیمی نئوپلاستیک را مسدود می‌کند. متمایز از تعدیل‌کننده‌های انتخابی گیرنده استروژن، فاقد بیواکتیویته آگونیستی جزئی نسبت به بافت‌های آندومتر است و خطر نهفته ناهنجاری‌های هیپرپلاستیک داخل رحمی را که در طول مداخله طولانی‌مدت غدد درون‌ریز با آن مواجه می‌شوند، کاهش می‌دهد. از نظر بالینی، آن را مهار می‌کند. انتقال مزانشیمی{4} اپیتلیال که تهاجم تومور را تحریک می کند.

برای افراد دارای درجه بندی بافت شناسی متوسط ​​و شاخص های برچسب گذاری Ki{1}}67 بالا، استراتژی غدد درون ریز متوالی در مقایسه با تک درمانی مداوم با تاموکسیفن، نقاط پایانی بالاتری را به دست می دهد{3}}. این عامل، آبشارهای رونوشت انکوژنیک فعال شده توسط لیگاندهای استروئیدی را تعدیل می کند و مانع تحریک پاراکرین با واسطه فیبروبلاست استرومایی- و حفظ زنده ماندن نئوپلاستیک می شود. اگرچه با ضعف اسکلتی عضلانی و کاهش تراکم مواد معدنی به عنوان پاسخ‌های ناخواسته شایع همراه است، پروتکل‌های کمکی محافظ استخوان می‌توانند با فعال‌سازی بیش از حد استئوکلاستیک مقابله کنند.

برای افرادی که نسبت به اختلالات وازوموتور ناشی از تاموکسیفن{0}}یا استعدادهای ترومبوآمبولیک عدم تحمل دارند، مزایای ملموسی به همراه دارد و پایبندی پایدار دارو را در طول دوره‌های ادجوانت طولانی‌مدت بهینه می‌کند. نمایه نشانگرهای زیستی طبقه بندی شده به غربالگری گیرندگان واجد شرایط کمک می کند، به استثنای حاملانی که دارای فنوتیپ های مقاومت درون ریز درون ریز هستند تا از قرار گرفتن در معرض ضد نئوپلاستیک بیهوده و بار سمی ناموجه نامطلوب جلوگیری شود.

تعریف جمعیت{0}درخطر بالا:
این شامل بیمارانی با سابقه ژنتیکی خانوادگی، جهش ژن BRCA، هیپرپلازی آتیپیک سینه یا سابقه قبلی سرطان پستان است. خطر ابتلا به سرطان سینه در این جمعیت ها به طور قابل توجهی بیشتر از جمعیت عمومی است.
شواهد درمان پیشگیرانه:
کارآزمایی‌های بالینی نشان می‌دهند که استفاده طولانی مدت از آناستروزول می‌تواند میزان بروز سرطان سینه را در جمعیت‌های پرخطر کاهش دهد.

به عنوان مثال، در کارآزمایی IBIS{0}}II، آناستروزول خطر ابتلا به سرطان سینه را تا 53 درصد کاهش داد و عوارض جانبی آن قابل کنترل بود.
ارزیابی ریسک و سود:
اگرچه درمان پیشگیرانه می تواند خطر ابتلا به بیماری را کاهش دهد، لازم است که خطرات و مزایای دارو به طور دقیق ارزیابی شود. برای مثال، استفاده طولانی مدت ممکن است خطر پوکی استخوان و شکستگی را افزایش دهد، بنابراین لازم است پایش تراکم استخوان را با اقدامات پیشگیرانه مانند مکمل‌های کلسیم و ویتامین D ترکیب کرد.

تعریف گروه‌های پرخطر: این جمعیت شامل افراد دارای استعداد ارثی خانوادگی، انحرافات ژنتیکی BRCA، هیپرپلازی غیر معمول پستان یا سوابق پزشکی قبلی سرطان پستان است. چنین گروه‌های حساسی در مقایسه با جمعیت‌های معمولی، حساسیت بدخیمی را به طور قابل توجهی افزایش می‌دهند. شواهد مداخله پیشگیرانه: کارآزمایی‌های بالینی تأیید کرده‌اند که تجویز طولانی‌مدت آناستروزول می‌تواند عوارض سرطان پستان را در بین گروه‌های پرخطر کاهش دهد.

به عنوان مثال، کارآزمایی بالینی IBIS-II نشان داد که مداخله آناستروزول حساسیت به سرطان پستان را تا ۵۳ درصد کاهش می‌دهد و همه واکنش‌های جانبی از نظر بالینی قابل کنترل هستند. ارزیابی خطر و فایده: علیرغم اثربخشی پیشگیرانه مداخلات دارویی در کاهش عوارض بدخیم، ارزیابی دقیق خطر دارویی{3}}منفعت قبل از کاربرد بالینی ضروری است. مصرف طولانی مدت دارو ممکن است شیوع استئوپنی و شکستگی استخوان را افزایش دهد. بر این اساس، تشخیص منظم تراکم مواد معدنی استخوان، در کنار پروفیلاکسی کمکی شامل کلسیم.

1) سنتز،، "، "-تترمتیل-5-(1H-1،2،4-تریازول-1-ایل متیل)-1،3-بنزندی استونیتریل

یک فلاسک 2000 میلی‌لیتری سه‌گردنی را با 25 گرم آناستروزول برومو{3}}واسطه و 200 میلی‌لیتر DMF شارژ کنید. مخلوط را در دمای محیط هم بزنید تا محلول شفافی تشکیل شود. دمای سیستم را بین 25 تا 30 درجه حفظ کنید، سپس 9 گرم سدیم 1،2،4-تریازولات وارد کنید. به هم زدن ادامه دهید تا تحول را ادامه دهید. تجزیه و تحلیل HPLC برای نظارت بر نقطه پایانی واکنش اتخاذ می شود. هنگامی که واکنش کامل شد، 250 میلی لیتر اسید رقیق 0.2 مول در لیتر و 500 میلی لیتر تولوئن بریزید و سپس برای تسهیل جداسازی فاز، هم زدن را انجام دهید.

فاز آلی را دو بار با 100 میلی‌لیتر و 100 میلی‌لیتر اسید کلریدریک رقیق 0.2 مول در لیتر درمان کنید، فاز اسیدی رقیق را ادغام کنید، فاز آلی را دو بار با 100 میلی‌لیتر و 100 میلی‌لیتر اسید کلریدریک رقیق 0.2 مول در لیتر تیمار کنید، فاز اسید رقیق را ادغام کنید، یک‌بار با فاز 200 میلی‌لیتر رقیق شده شستشو دهید تا 200 میلی‌لیتر رقیق شود. و 200 میلی لیتر اسید هیدروکلریک 2 نیوتن، فاز اسیدی را ادغام کنید، کربنات سدیم را به فاز اسیدی اضافه کنید، PH را روی 6-7 تنظیم کنید، هم بزنید تا متبلور شود و به 0 کاهش دهید. در درجه حرارت به مدت 2 ساعت انکوبه کنید، صاف کنید و با آب سرد بشویید تا 15.2 گرم آناتازول خام با وزن 6.8 درصد به دست آید.

2) تصفیه آنترازول:

15 گرم آناستروزول خام را به یک حلال مخلوط متشکل از 30 میلی لیتر ایزوپروپانول و 30 میلی لیتر آب تصفیه شده اضافه کنید. به هم زدن مداوم ادامه دهید و به تدریج سوسپانسیون را تا 40-45 درجه حرارت دهید تا مواد خام جامد کاملاً حل شود. پس از آن، 0.075 گرم کربن فعال را به محلول همگن وارد کنید، به مدت 15 دقیقه برای رنگ زدایی و جذب ناخالصی به هم زدن ادامه دهید و به دنبال آن فیلتراسیون داغ برای حذف بقایای کربن انجام شود.

به آرامی 120 میلی لیتر آب را به صورت قطره ای به فیلتر به دست آمده تحت هم زدن اضافه کنید تا تبلور ایجاد شود. سپس سیستم را تا 0 درجه خنک کنید و به مدت 2 ساعت هم زدن را نگه دارید تا رشد کریستال کامل شود. مواد جامد را با فیلتراسیون جمع آوری کنید، کاملاً با آب سرد بشویید و در نهایت 14.3 گرم آناستروزول خالص شده با بازده وزنی 95.3٪ بدست آورید.

1) راکتور شیشه ای را به طور متوالی با 30 گرم 5-بروم متیل-، , '-تترا متیل-1,3- فنیلن دی آمین همراه با 30 گرم 4-آمینو-1,2,4-تریازول و 80 میلی لیتر استونیتریل شارژ کنید. شروع به هم زدن مداوم کنید و به تدریج دما را افزایش دهید تا حالت رفلاکس حلال حفظ شود. مخلوط واکنش به مدت 12 ساعت تحت رفلاکس نگه داشته می شود تا از تبدیل کافی مواد خام اطمینان حاصل شود. پس از اتمام واکنش، حرارت دادن را متوقف کرده و سیستم واکنش را به آرامی خنک کنید. این مخلوط به مدت 8 ساعت در دمای صفر درجه نگهداری می شود تا رسوب کامل کریستالی تسهیل شود.

2) 30 گرم I30 گرم متوسط، 225 میلی لیتر متانول بی آب، 2 میلی لیتر آب تصفیه شده و 2 گرم سولفات مس را به ترتیب به راکتور شیشه ای اضافه کنید. هم بزنید و 24 گرم اسید سولفوریک غلیظ را به صورت قطره ای اضافه کنید. پس از هم زدن حرارت دهید تا رفلاکس حاصل شود. به آرامی 12.0 گرم سدیم آزید اضافه کنید، افزودن را کامل کنید و واکنش رفلاکس را به مدت 1 ساعت ادامه دهید. محلول واکنش را در حالی که داغ است فیلتر کنید، باقیمانده فیلتر را دور بریزید، فشار را کاهش دهید و فیلتر را تا 0.5 برابر حجم اولیه غلیظ کنید، خنک و متبلور کنید، جامد را فیلتر کنید و سپس pH محلول را با محلول کربنات پتاسیم اشباع به مقدار PH 8.0-9.0 تنظیم کنید.

دو بار با دی کلرومتان، هر بار 75 میلی لیتر عصاره گیری کنید، لایه های آلی را ادغام کنید و لایه های آلی را دو بار با آب خالص، هر بار 75 میلی لیتر بشویید. سولفات سدیم بی آب را خشک کنید، فیلتر را تحت فشار کاهش یافته غلیظ کنید تا دی کلرومتان نریزد و باقیمانده را خنک و جامد کنید. خشک، 18.04 گرم آناتازول خام (تک ناخالصی کمتر از 0.1٪، ناخالصی کل کمتر از 0.3٪)، با بازده 79.8٪ به دست آورید.

3) 150 میلی لیتر ایزوپروپانول و 15 گرم آناستروزول خام به یک راکتور شیشه ای اضافه شد، حرارت داده شد و رفلاکس شد. پس از حل شدن کامل جامد، 0.75 گرم زغال طبی برای رفلاکس و رنگ زدایی به مدت 1 ساعت اضافه شد. زغال سنگ دارویی با فیلتراسیون حذف شد. فیلتر در دمای صفر درجه قرار داده شد و به مدت بیش از 48 ساعت متبلور شد. پس از فیلتراسیون، تحت فشار کاهش یافته در 60 درجه خشک شد تا 12.3 گرم آناستروزول تصفیه شده با بازده 82.0 درصد بدست آید. ایزومر با خلوص 99.84 درصد شناسایی نشد.