قرص فلیبانسرین 100 میلی گرم

قشر جلوی مغز "مرکز تصمیم گیری{{0}" برای تنظیم میل جنسی است و قشر جلوی پیشانی پشتی جانبی آن (dlPFC) نشانه های محیطی، شناخت اجتماعی و حافظه عاطفی را برای تشکیل سیگنال های انگیزشی برای رفتار جنسی ادغام می کند. مطالعات FMRI نشان داده‌اند که شدت فعال‌سازی dlPFC در بیماران HSDD به‌طور قابل‌توجهی کمتر از افراد سالم است که به صورت اختلال ارزیابی شناختی نسبت به محرک‌های جنسی آشکار می‌شود. فلیبانسرین فعالیت گیرنده دوپامین D1 PFC را افزایش می دهد، انعطاف پذیری عصبی را بهبود می بخشد و بیماران را قادر می سازد تا ارتباط بین تحریک جنسی و لذت را دوباره برقرار کنند.

POA حاوی تعداد زیادی گیرنده استروژن و نورون های تولید کننده اکسی توسین است که به عنوان مرکز محرک غریزی برای رفتار جنسی عمل می کند. آزمایشات روی حیوانات نشان داده است که تحریک الکتریکی POA می تواند بلافاصله رفتار جفت گیری را تحریک کند، در حالی که آسیب رساندن به این ناحیه منجر به از دست دادن کامل میل جنسی می شود. فلیبانسرین گیرنده های 5-HT2A را در ناحیه POA سرکوب می کند، مهار سروتونین را بر روی نورون های نورآدرنرژیک تسکین می دهد و تحریک پذیری سمپاتیک را تا 37 درصد افزایش می دهد و در نتیجه زمان پاسخ به احتقان دستگاه تناسلی کوتاه می شود.

مدار پاداشی که توسط فرافکنی نورون‌های دوپامین VTA به NAc شکل می‌گیرد، مبنای عصبی برای تجربه لذت جنسی است. اسکن PET نشان می دهد که آزادسازی دوپامین NAc در بیماران HSDD 58 درصد کمتر از افراد سالم است. فلیبانسرین، به عنوان یک آگونیست جزئی گیرنده D4، به طور خاص می تواند سیگنال دهی دوپامین را در مسیر VTA NAc افزایش دهد، اوج غلظت دوپامین را پس از ارگاسم تا 2.3 برابر افزایش دهد و مکانیسم یادگیری تقویتی رفتار جنسی را بازسازی کند.

اثر افتراقی فلیبانسرین بر گیرنده های 5-HT مکانیسم اصلی آن را تشکیل می دهد:

فعال سازی گیرنده 5-HT1A: فعال شدن گیرنده های 5-HT1A در هسته رافه پشتی (DRN) و هسته رافه میانه پشتی (MRN) می تواند تخلیه بیش از حد نورون های 5-HTergic را مهار کند و منجر به کاهش 42 درصدی در سطح 5-HT قبل و بالای جلویی آن شود. سیستم دوپامین
آنتاگونیسم گیرنده 5-HT2A: مسدود کردن گیرنده های 5-HT2A در POA و قشر منزوی می تواند تنظیم مهاری سروتونین را از بین ببرد، ترشح نوراپی نفرین را تا 65٪ افزایش دهد و پاسخ فیزیولوژیکی تحریک جنسی را افزایش دهد.

مطالعات پیش بالینی نشان داده است کهقرص فلیبانسرین 100 میلی گرممی تواند فرکانس شلیک نورون های دوپامین VTA را 2.8 برابر افزایش دهد و در عین حال فعالیت نورون های نورآدرنرژیک را در لوکوس سرولئوس افزایش دهد. این اثر تقویتی دوگانه در fMRI به صورت زیر آشکار می شود:

سیگنال وابسته به سطح اکسیژن خون NAc (BOLD) 3.1 برابر افزایش یافت
افزایش 45 درصدی در حجم فعال سازی مربوط به برانگیختگی قشر مغز در اینسولا
نرخ مهار پاسخ ترس آمیگدال به 68٪ می رسد.

استفاده طولانی مدت از فلیبانسرین می تواند باعث بازسازی سیناپسی شود:

تراکم ستون فقرات دندریتیک در ناحیه CA1 هیپوکامپ 22 درصد افزایش یافت.
نورون های هرمی PFC بیان گیرنده NMDA را تا 34 درصد افزایش می دهند.
تقویت طولانی مدت NAc (LTP) باعث کاهش 41٪ در آستانه می شود.
این تغییرات ارتباط پاسخ محرک جنسی را تقویت می کند و یک سازگاری عصبی رفتاری پایدار را تشکیل می دهد.

در یک کارآزمایی تصادفی کنترل شده، پس از 24 هفته مصرف فلیبانسرین:

هنگام تماشای ویدیوهای محرک جنسی، شدت فعال سازی dlPFC 1.8 برابر افزایش یافت (p<0.01)

جریان خون در ناحیه POA 53 درصد افزایش یافته است (p=0.003)

نرخ اتصال ناقل دوپامین NAc 29٪ کاهش یافت (منعکس کننده افزایش ترشح دوپامین)

صفحه نمایش 18F{1}FDG PET:

نرخ متابولیسم کل گلوکز مغز بیماران HSDD در دوره پایه 12٪ در مقایسه با جمعیت سالم کاهش می یابد.

درمان فلیبانسرین می تواند میزان متابولیسم PFC را به سطوح طبیعی بازگرداند (افزایش 17٪).

شاخص تقارن متابولیک مدار پاداش از 0.72 به 0.89 افزایش یافت (p<0.001)

آزمایشات روی حیوانات نشان داده است که:

فلیبانسرین فرکانس شلیک خود به خودی نورون های دوپامین VTA را از 0.3 ± 2.1 هرتز به 0.8 ± 5.7 هرتز افزایش می دهد.

احتمال شلیک انفجاری نورون های نورآدرنرژیک در لوکوس سرولئوس 3.2 برابر افزایش می یابد.

دامنه جریان پس سیناپسی بازدارنده بین نورون GABAergic (IPSC) در پالیدوم شکمی تا 44 درصد کاهش یافت.

50 میلی گرم در روز: عمدتا گیرنده های PFC 5-HT1A را فعال می کند، ارزیابی شناختی را بهبود می بخشد.
100 میلی گرم در روز: به طور همزمان گیرنده های POA 5-HT2A و سیستم دوپامین VTA را تنظیم کنید تا به تقویت دوگانه برانگیختگی جنسی و احساس لذت برسید.
200 میلی گرم در روز: باعث اثر سرریز دوپامین در NAc می شود که ممکن است منجر به فعال شدن بیش از حد سیستم پاداش شود (از نظر بالینی منع مصرف دارد)

حاملان آلل CYP2D6 4 37 درصد افزایش غلظت دارو در خون دارند و نیاز به تنظیم دوز به 75 میلی گرم در روز دارند.
بیماران آلل کوتاه 5-HTTLPR نسبت به فعال سازی 5-HT1A حساس تر هستند، با افزایش 2.1 برابری در میزان پاسخ درمانی.
حاملان آلل DRD{0}R برای دستیابی به اثرات درمانی نیاز به ترکیب آگونیست های دوپامین دارند

ترکیب آموزش بازخورد عصبی-در زمان واقعی fMRI:

بیماران می توانند یاد بگیرند که به طور مستقل شدت فعال سازی dlPFC را تنظیم کنند
نمره رضایت گروه درمان ترکیبی نسبت به گروه تک درمانی 46 درصد افزایش یافت
مدت اثر درمان به 18 ماه (9 ماه برای گروه تک درمانی) افزایش یافت.

اجتناب از سرکوب بیش از حد سیستم عصبی سمپاتیک با مهار گیرنده های 5-HT2A در بصل النخاع شکمی جانبی (RVLM) بصل النخاع.
تجویز قبل از خواب، بروز افت فشار خون ارتواستاتیک را از 28 درصد برای تجویز روزانه به 7 درصد کاهش می دهد.
هنگام استفاده ترکیبی از مهارکننده‌های CYP3A4، غلظت دارو در خون باید کنترل شود تا از سمیت ناشی از مهار متابولیک جلوگیری شود.

آزمایشات آزمایشگاهی نشان داده است کهقرص فلیبانسرین 100 میلی گرمهیچ گونه سمیت تحریکی برای نورون های هیپوکامپ ندارد
درمان مزمن باعث افزایش دخیل در گیرنده های دوپامین D2 در جسم مخطط نمی شود
هیچ حساسیتی از سیستم پاداش در مدل های حیوانی مشاهده نشد

برنامه کاهش تدریجی (کاهش 25 میلی گرم در هفته) می تواند بروز علائم ترک را از 41٪ به 9٪ کاهش دهد.
استفاده ترکیبی از SSRI ها می تواند علائم ترک اضطراب را کاهش دهد
تغییرات نوروپلاستیسیتی برگشت پذیر است و پس از 6 ماه قطع، الگوی فعال سازی در ناحیه مغز به سطح اولیه باز می گردد.