مشتریان بریتانیا - Retatrutide & Tirzepatide

Retatrutide:یک آگونیست سه گانه که به طور همزمان گیرنده های GLP-1 (گلوکاگون-مثل پپتید-1)، GIP (پلی پپتید انسولینوتروپیک وابسته به گلوکز) و GCG (گلوکاگون) را هدف قرار می دهد. این مکانیسم فعال‌سازی چند گیرنده، تنظیم جامع‌تر فرآیندهای متابولیک، از جمله کنترل گلوکز خون، کاهش اشتها و افزایش مصرف انرژی را تسهیل می‌کند.

تیرزپاتید: یک آگونیست دوگانه که در درجه اول گیرنده های GLP-1 و GIP را هدف قرار می دهد. با افزایش ترشح انسولین، کاهش ترشح گلوکاگون و به تاخیر انداختن تخلیه معده، سطح گلوکز خون را کاهش می دهد و در عین حال به کاهش وزن نیز کمک می کند.

● تیرزپاتید: آگونیست دوگانه GIP/GLP-1

Tirzepatide، به بازار عرضه شده استمونجاروبرای T2D وZepboundبرای چاقی، یک پلی پپتید مصنوعی است که از 39 اسید آمینه تشکیل شده است. به عنوان آگونیست دوگانه گیرنده‌های گلوکاگون-شبیه پپتید-1 (GLP-1) و گیرنده‌های پلی‌پپتیدی انسولینوتروپیک وابسته به گلوکز (GIP) عمل می‌کند.

فعال شدن گیرنده GLP{1}}1: ترشح انسولین را به روشی وابسته به گلوکز افزایش می‌دهد، ترشح گلوکاگون را سرکوب می‌کند و تخلیه معده را به تأخیر می‌اندازد، در نتیجه افزایش گلوکز پس از غذا و اشتها را کاهش می‌دهد.

فعال سازی گیرنده GIP: اثرات GLP-1 را با افزایش حساسیت به انسولین، ترویج استفاده از چربی و تحریک ترشح آدیپونکتین (هورمونی که با بهبود سلامت متابولیک مرتبط است) تقویت می کند.

طراحی "توین کرتین" تیرزپاتید از نقش های مکمل GLP-1 و GIP استفاده می کند و به اثرات هم افزایی بر کنترل قند خون و کاهش وزن دست می یابد. آگونیسم مغرضانه آن{3}}ممکن است اثربخشی برتر آن را در مقایسه با آگونیست‌های تک GLP-1 مانند سماگلوتید توضیح دهد.

● Retatrutide: آگونیست سه گانه GLP-1/GIP/گلوکاگون

Retatrutide (LY3437943)، که در حال حاضر در فاز III آزمایشات بالینی است، یک آگونیست سه گانه است که گیرنده های GLP-1، GIP و گلوکاگون را هدف قرار می دهد. ساختار آن شامل یک بخش دی اسید چرب است که نیمه عمر آن را تقریباً به 6 روز افزایش می دهد و امکان تجویز زیر جلدی هفتگی را فراهم می کند.

فعال سازی گیرنده GLP-1 و GIP: مشابه تیرزپاتید، Retatrutide اشتها را سرکوب می کند، تخلیه معده را به تاخیر می اندازد و حساسیت به انسولین را بهبود می بخشد.

فعال‌سازی گیرنده گلوکاگون: یک ویژگی جدید، فعال‌سازی گلوکاگون مصرف انرژی را افزایش می‌دهد، لیپولیز (تجزیه چربی) را تقویت می‌کند و گرمازایی (تولید گرما) را افزایش می‌دهد و به طور بالقوه کاهش وزن را تسریع می‌کند.

قدرت Retatrutide در گیرنده ها متفاوت است: 0.3-0.4 برابر گلوکاگون درون زا و لیگاندهای GLP-1 فعال است اما در گیرنده GIP 8.9 برابر قوی تر است. این پروفایل فعال سازی متعادل ممکن است مزایای متابولیک را بهینه کند و در عین حال اثرات نامطلوب مانند هایپرگلیسمی (خطر تحریک بیش از حد گلوکاگون) را به حداقل برساند.

● آزمایش فاز 2 Retatrutide (2023):
در یک مطالعه روی 338 بزرگسال مبتلا به چاقی (بدون دیابت)، Retatrutide به دست آورد:

24.2 درصد کاهش وزن متوسط ​​(دوز 12 میلی گرم) طی 48 هفته.

بهبود قابل توجهی در حساسیت به انسولین، چربی کبد و تری گلیسیرید.

هیچ نگرانی ایمنی عمده ای وجود ندارد، اگرچه عوارض جانبی گوارشی (تهوع، اسهال) گزارش شده است.

● آزمایشات فاز 3 Tirzepatide (برنامه SURMOUNT):

SURMOUNT-1 (2022): 2539 بزرگسال مبتلا به چاقی 22.5٪ وزن بدن (دوز 15 میلی گرم) را طی 72 هفته از دست دادند.

SURMOUNT-2 (2023): بیماران مبتلا به دیابت نوع دوم 15.7 درصد کاهش وزن (15 میلی گرم دوز) و کاهش HbA1c 2.3 درصد مشاهده کردند.

عوارض جانبی شایع عبارتند از تهوع، استفراغ و اسهال، معمولاً خفیف و گذرا.

● تفاوت های کلیدی:

اثربخشی کاهش وزن Retatrutide (24.2٪) اندکی از Tirzepatide (22.5٪) فراتر می رود، اگرچه آزمایشات مستقیم سر به سر در انتظار هستند.

عملکرد گیرنده سه گانه Retatrutide ممکن است مزایای متابولیکی گسترده تری ارائه دهد (به عنوان مثال، سلامت کبد)، در حالی که Tirzepatide سابقه ایمنی طولانی تری دارد.

● Tirzepatide: اثربخشی ثابت شده در T2D و چاقی

آزمایشات بالینی تیرزپاتید نتایج قابل توجهی را نشان داده است:

SURMOUNT-1 (چاقی): بیماران بدون دیابت تا 22.5٪ از وزن بدن (دوز 15 میلی گرم) را طی 72 هفته از دست دادند، که از کاهش 18.2٪ سماگلوتاید در کارآزمایی STEP-1 پیشی گرفت.

SURMOUNT-2 (T2D با چاقی): 14.9٪ کاهش وزن و کاهش HbA1c 2.3٪، با 89٪ از شرکت کنندگان به HbA1c رسیدند.<7%.

SURMOUNT-MMO (پیامدهای قلبی عروقی): هدف آزمایش‌های در حال انجام ارزیابی تأثیر آن بر رویدادهای نامطلوب قلبی عروقی (MACE) است.

تیرزپاتید همچنین پروفایل لیپیدی (کاهش تری گلیسیرید و کلسترول LDL) و فشار خون را بهبود می بخشد و فواید چند اندامی را ارائه می دهد.

● Retatrutide: داده های اولیه پتانسیل بیشتری را پیشنهاد می کنند

آزمایشات فاز دوم Retatrutide نتایج قابل توجهی را به همراه داشته است:

کاهش وزن: بزرگسالان غیر دیابتی مبتلا به چاقی به طور متوسط ​​24.2 درصد از وزن بدن (دوز 12 میلی گرم) را طی 48 هفته از دست دادند که از نتایج فاز III تیرزپاتید بیشتر بود.

بهبودهای متابولیک: کاهش چربی کبد تا 85 درصد (مرتبط با استئاتوهپاتیت غیرالکلی یا NASH)، بهبود حساسیت به انسولین (HOMA{2}}IR کاهش 60 درصدی، و کاهش تری گلیسیرید و کلسترول VLDL.

دوز-اثرات وابسته: دوزهای پایین تر (4-8 میلی گرم) باعث کاهش وزن 15-20٪ شد که نشان دهنده انعطاف پذیری در استراتژی های دوز است.

آگونیسم سه گانه Retatrutide ممکن است نیازهای برآورده نشده در بیماران مبتلا به بیماری های همراه مانند NASH یا اختلال عملکرد متابولیک مرتبط{0}}بیماری استئاتوتیک کبدی (MASLD) را برطرف کند.

● Tirzepatide: نمایه ایمنی خوب-تثبیت شده است

عوارض جانبی تیرزپاتید برای آگونیست های GLP-1 معمول است:

مشکلات گوارشی (GI): تهوع (31-57%)، استفراغ (13-21%)، اسهال (12-18%) و یبوست (9-16%). این علائم معمولاً خفیف-تا{10}}متوسط ​​و گذرا هستند.

حوادث نادر: پانکراتیت (<1%), gallbladder disease (<1%), and diabetic retinopathy exacerbation (in patients with pre-existing retinopathy).

ایمنی کبد: هیچ آسیب کبدی آشکار بالینی در کارآزمایی‌های-مقیاس بزرگ مشاهده نشد، اگرچه افزایش جزئی آنزیم در<5% of participants.

ایمنی تیرزپاتید با سماگلوتید قابل مقایسه است و به دلیل ترشح انسولین وابسته به گلوکز، خطر هیپوگلیسمی کمتری دارد.

● Retatrutide: بینش های اولیه ایمنی

کارآزمایی‌های فاز II Retatrutide عوارض جانبی GI مشابهی را گزارش کردند:

تحمل GI: تهوع (44%)، استفراغ (22%)، و اسهال (16%) بیشتر از Tirzepatide بود که احتمالاً به دلیل فعال شدن گیرنده گلوکاگون است.

ایمنی قلب و عروق و کلیه: افزایش قابل توجهی در ضربان قلب، فشار خون یا اختلالات عملکرد کلیوی وجود ندارد.

خطرات بلندمدت-: کارآزمایی‌های در حال انجام در حال ارزیابی تأثیر آن بر تراکم استخوان (گلوکاگون ممکن است دفع کلسیم را افزایش دهد) و پیامدهای قلبی عروقی هستند.

مشخصات ایمنی Retatrutide به ویژه با توجه به پتانسیل آن برای ایجاد هیپرگلیسمی در بیماران مبتلا به T2D پیشرفته در دست بررسی است.

● گسترش اندیکاسیون تیرزپاتید

پیامدهای قلبی عروقی:SURMOUNT{0}}MMOکارآزمایی تاثیر آن را بر MACE در بیماران مبتلا به T2D و بیماری قلبی عروقی ارزیابی خواهد کرد.

آپنه خواب: کارآزمایی‌های فاز III در حال ارزیابی اثرات آن بر امتیازات شاخص آپنه-هیپوپنه (AHI) هستند.

بیماری مزمن کلیه: داده های اولیه حاکی از کاهش آلبومینوری است که نشانگر آسیب کلیه است.

● پتانسیل Retatrutide در مدیریت همبودی

وضوح NASH: کارآزمایی‌های فاز II نشان داد که کاهش 20 درصدی وزن با Retatrutide با رفع تقریباً{1}}استئاتوز و التهاب کبد مرتبط است.

سندرم متابولیک: آگونیسم سه گانه آن ممکن است فشار خون بالا، دیس لیپیدمی و مقاومت به انسولین را به طور همزمان برطرف کند.

درمان‌های ترکیبی: مطالعات آینده ممکن است جفت کردن Retatrutide با سایر داروهای ضد چاقی (مثلاً cagrilintide، آنالوگ آمیلین طولانی-) را برای افزایش اثربخشی بررسی کند.

● انتخاب بین Retatrutide و Tirzepatide

تیرزپاتید: برای بیماران مبتلا به T2D که نیاز به کنترل قند خون دارند، افرادی که چاقی خفیف تا{2}}خفیف دارند یا افرادی که نسبت به فعال شدن گیرنده گلوکاگون عدم تحمل دارند ترجیح داده می شود.

Retatrutide: برای بیماران مبتلا به چاقی شدید (BMI بیشتر یا مساوی 35 کیلوگرم بر متر مربع)، NASH یا سندرم متابولیک مناسب است، به شرط اینکه عوارض جانبی GI را تحمل کنند.

● هزینه و دسترسی

Tirzepatide: تحت پوشش بیمه است اما ممکن است نیاز به مجوز قبلی داشته باشد. برنامه های کمک به بیمار برای افراد فاقد بیمه در دسترس است.

Retatrutide: انتظار می رود قیمت رقابتی با Tirzepatide باشد، اگرچه قیمت نهایی به نتایج کارآزمایی بالینی و تاییدیه های نظارتی بستگی دارد.

Retatrutide و Tirzepatide نشان دهنده یک تغییر پارادایم در درمان چاقی و دیابت هستند که فراتر از درمان‌های تک هدف -به تعدیل هورمونی جامع حرکت می‌کنند. در حالی که Tirzepatide در استفاده بالینی فعلی پیشرو است، آگونیسم سه گانه Retatrutide چشم اندازهای وسوسه انگیزی را برای کاهش وزن سریعتر و جامع تر و مدیریت بیماری های همراه ارائه می دهد. همانطور که هر دو دارو در طول توسعه پیشرفت می کنند، آنها قول می دهند که چشم انداز مراقبت از بیماری های مزمن را دوباره تعریف کنند و به میلیون ها نفر در سراسر جهان امیدوار شوند.