دی ایزوپروپیل آمونیوم دی کلرواستات(DIPA)، که از نظر شیمیایی به عنوان نمک دی ایزوپروپیلامین اسید دی کلرواستیک (CAS 660-27-5) شناخته می شود، یک ترکیب مولکولی کوچک با فرمول مولکولی C₈H17Cl2NO2 و وزن مولکولی 230.13 گرم بر میلی لیتر است. DIPA که در ابتدا به دلیل خواص محافظت از کبد شناخته شد، در سال های اخیر به دلیل اثرات تنظیم کننده متابولیک، به ویژه در درمان سرطان و عفونت های ویروسی، توجه قابل توجهی را به خود جلب کرده است.
تادالافیلبرای درمان BPH، به تنهایی یا در ترکیب با مسدودکنندههای آلفا{0}}مانند تامسولوسین تأیید شده است. این دارو علائم دستگاه ادراری تحتانی (LUTS) را با شل کردن عضلات صاف در پروستات و گردن مثانه بهبود می بخشد و انسداد را کاهش می دهد.
یک متا{0}}تحلیل نشان داد که تادالافیل امتیاز بینالمللی علائم پروستات (IPSS) را در مقایسه با دارونما 3 تا 5 امتیاز کاهش میدهد و مزایای بیشتری در عملکرد نعوظ در مردان مبتلا به ED و BPH همراه دارد.
فرآیند کسب و کار
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
کاربردهای درمانی DIPA
بیماری های کبدی
DIPA در ژاپن با نام تجاری به بازار عرضه می شودلیورالبرای بیماری های مزمن کبد، از جمله کبد چرب، هپاتیت و سیروز. اثرات محافظتی کبدی آن ناشی از:
افزایش متابولیسم انرژی هپاتوسیت: با فعال کردن PDH، DIPA تولید ATP میتوکندریایی را بهبود می بخشد و از بازسازی کبد حمایت می کند.
کاهش استرس اکسیداتیو: رادیکال های آزاد را از بین می برد و آنزیم های آنتی اکسیدانی مانند سوپراکسید دیسموتاز (SOD) را تنظیم می کند.
مهار فیبروز: DIPA سیگنالدهی فاکتور رشد تبدیلکننده-بتا (TGF-) را سرکوب میکند، مسیری که در فعالسازی سلولهای ستارهای کبد نقش دارد.
کارآزماییهای بالینی در بیماران مبتلا به استئاتوهپاتیت غیرالکلی (NASH) کاهش قابل توجهی در آنزیمهای کبدی (ALT، AST) و نمرات فیبروز پس از 12 هفته درمان DIPA، با حداقل عوارض جانبی گزارش کردند.
مدیریت دیابت
DIPA با افزایش استفاده از گلوکز در بافتهای محیطی، اثرات هیپوگلیسمی را در موشهای دیابتی ناشی از آلوکسان{0}} نشان میدهد. اگرچه مکانیسم آن با انسولین متفاوت است، توانایی DIPA در کاهش سطح گلوکز خون بدون ایجاد هیپوگلیسمی در افراد دارای قند خون، آن را به یک مکمل بالقوه برای داروهای ضد دیابت معمولی تبدیل می کند. با این حال، آزمایشات انسانی برای تأیید اثربخشی آن مورد نیاز است.
درمان سرطان
فعالیت ضد توموری DIPA به موارد زیر نسبت داده می شود:
برنامه ریزی مجدد متابولیک: با مهار PDK4، سلول های سرطانی را وادار می کند تا به فسفوریلاسیون اکسیداتیو تکیه کنند، که در شرایط هیپوکسیک کارایی کمتری دارد.
هم افزایی با شیمی درمانی: DIPA با کاهش سطح لاکتات تومور که در غیر این صورت از سلول های سرطانی در برابر آپوپتوز محافظت می کند، سمیت سلولی داروهایی مانند 5-fluorouracil (5-FU) را افزایش می دهد.
رادیو{0}}حساسسازی: مطالعات پیشبالینی نشان میدهد که DIPA با ایجاد اختلال در مکانیسمهای ترمیم DNA، حساسیت سلولهای تومور را به تشعشع افزایش میدهد.
یک کارآزمایی فاز I در تومورهای جامد پیشرفته برای ارزیابی ایمنی و اثربخشی اولیه DIPA به عنوان یک تک درمانی و در ترکیب با ایمونوتراپی در حال انجام است.
عفونت های ویروسی
فراتر از آنفولانزا، مدولاسیون متابولیک DIPA پیامدهایی برای سایر بیماریهای ویروسی مانند COVID-19 دارد. با بازگرداندن عملکرد میتوکندری در سلول های ایمنی، ممکن است شدت طوفان های سیتوکین را کاهش دهد و بهبود را تسریع کند. مدلهای حیوانی عفونتهای کروناویروس برای آزمایش این فرضیه در حال بررسی هستند.
تادالافیلکاربردهای بالینی
اختلال نعوظ (ED)
تادالافیل اولین-درمان ED است که مزایای متعددی نسبت به سایر مهارکنندههای PDE5 دارد:
مدت زمان عمل طولانی تر (تا 36 ساعت) امکان فعالیت جنسی خود به خودی را بدون زمان بندی دقیق فراهم می کند.
بروز کمتر عوارض جانبی به دلیل انتخاب بالاتر PDE5.
گزینه دوز یک بار در روز (2.5-5 میلی گرم) برای مدیریت مزمن.
کارآزماییهای بالینی نشان میدهند که تادالافیل بهطور قابلتوجهی نمرات شاخص بینالمللی عملکرد نعوظ (IIEF) را در مقایسه با دارونما بهبود میبخشد و اثربخشی آن در استفاده طولانی مدت (تا 2 سال) حفظ میشود.
هیپرپلازی خوش خیم پروستات (BPH)
تادالافیل برای درمان BPH به تنهایی یا در ترکیب با آلفا{0}}مسدودکنندهها مانند تامسولوسین تأیید شده است. این دارو علائم دستگاه ادراری تحتانی (LUTS) را با شل کردن عضلات صاف در پروستات و گردن مثانه بهبود می بخشد و انسداد را کاهش می دهد.
یک متا{0}}تحلیل نشان داد که تادالافیل امتیاز بینالمللی علائم پروستات (IPSS) را در مقایسه با دارونما 3 تا 5 امتیاز کاهش میدهد و مزایای بیشتری در عملکرد نعوظ در مردان مبتلا به ED و BPH همراه دارد.
فشار خون شریانی ریوی (PAH)
اگرچه FDA{0}}برای PAH در ایالات متحده تأیید نشده است، اما تادالافیل در برخی کشورها به دلیل اثرات گشاد کنندگی عروق، خارج از برچسب-استفاده میشود. ظرفیت ورزش و پارامترهای همودینامیک را در بیماران PAH با مهار PDE5 در عروق ریوی بهبود می بخشد و مقاومت عروق ریوی را کاهش می دهد.
نشانه های در حال ظهور
پدیده رینود: تادالافیل جریان خون را در بیماری رینود ثانویه بهبود می بخشد و دفعات حمله را کاهش می دهد.
اختلال عملکرد جنسی زنان (FSD): مطالعات اولیه مزایایی را در زنان یائسه با اختلالات برانگیختگی جنسی نشان می دهد.
بیماری ارتفاع: اثرات گشادکننده عروق آن ممکن است از ادم ریوی در ارتفاع بالا (HAPE) جلوگیری کند.
مسیرهای آینده
دی ایزوپروپیل آمونیوم دی کلرواستات
● درمان های ترکیبی
اثرات هم افزایی DIPA با شیمی درمانی، رادیوتراپی و ایمونوتراپی نیازمند کاوش در محیط های بالینی است. برای مثال، ترکیب DIPA با مهارکنندههای PD-1 ممکن است با افزایش نفوذ سلولهای T و کاهش متابولیتهای سرکوبکننده سیستم ایمنی، بر مقاومت در ملانوم و سرطان ریه غلبه کند.
● نانوتکنولوژی-تحویل مبتنی بر
کپسوله کردن DIPA در نانوذرات یا لیپوزوم ها می تواند فراهمی زیستی و ویژگی هدف آن را بهبود بخشد و سمیت سیستمیک را کاهش دهد. این رویکرد بهویژه برای درمانهای هدفمند کبدی، که در آن انتشار موضعی دارو میتواند اثربخشی را افزایش دهد، امیدوارکننده است.
● نشانه های در حال گسترش
فراتر از بیماریهای کبدی و سرطان، تعدیل متابولیک DIPA ممکن است برای اختلالات نورودژنراتیو (مانند آلزایمر) و سندرمهای متابولیک (مانند چاقی) مفید باشد. توانایی آن برای بازگرداندن عملکرد میتوکندری در سلولهای عصبی و سلولهای چربی در مدلهای بالینی بررسی میشود.
تادالافیل
● گسترش نشانه های جدید:
بیماریهای قلبی عروقی: مطالعات نشان میدهد که استفاده منظم از تادالافیل با دوز پایین میتواند فشار خون بیماران را به طور متوسط تقریباً 4 تا 5 میلیمتر جیوه کاهش دهد و به کاهش خطر سکته مغزی و انفارکتوس میوکارد کمک کند. با افزایش اثرات اکسید نیتریک، دیواره رگ های خونی را شل می کند و جریان خون را بهبود می بخشد. این مکانیسم عمل ملایم بینش جدیدی را برای درمان بیماری های قلبی عروقی ارائه می دهد.
● هیپرپلازی خوش خیم پروستات (BPH): تادالافیل علائمی مانند تزلزل ادراری ناشی از بزرگ شدن پروستات را کاهش می دهد. مطالعات بعدی که روی بیش از 2000 بیمار انجام شد نشان داد که نمرات علائم ادراری در افرادی که تحت درمان با تادالافیل قرار گرفتند تقریباً 30 درصد کاهش یافت و به طور قابل توجهی کیفیت زندگی را بهبود بخشید.
● فشار خون شریانی ریوی (PAH): اگرچه تادالافیل هنوز در ایالات متحده برای درمان فشار خون شریانی ریوی تایید نشده است، اما در برخی کشورها برای این منظور استفاده می شود. با مهار فسفودی استراز نوع 5 (PDE5)، مقاومت عروق ریوی را کاهش می دهد، ظرفیت ورزش و پارامترهای همودینامیک بیماران را بهبود می بخشد.
● عوارض عروقی دیابت: کارآزماییهایی در مقیاس کوچک{0}}در حال بررسی اثرات محافظتی بالقوه تادالافیل در برابر عوارض عروقی دیابت هستند، و پیشرفتهایی در آینده در این زمینه ممکن است.
● التهاب مزمن: تیم های تحقیقاتی در حال بررسی پتانسیل تادالافیل در درمان التهاب مزمن هستند. در حالی که این دستورالعملها هنوز در مطالعات-مقیاس بزرگ تأیید نشدهاند، باید توجه شود.
● باروری مردانه: تادالافیل همچنین در افزایش باروری مردان امیدوار کننده است. مطالعات نشان می دهد که تجویز منظم با دوز پایین{1} کیفیت اسپرم را بهبود می بخشد و در نتیجه میزان لقاح و بارداری را افزایش می دهد. یک مطالعه نرخ بازیابی اسپرم موفقیت آمیز 70٪ را در بیمارانی که به طور منظم با دوز پایین{4} تادالافیل مصرف می کردند، نشان داد، که راه حل جدیدی را برای مردانی که در طی روش های کمک باروری با مشکلات بازیابی اسپرم مواجه هستند، ارائه می دهد.