پریتونیت عفونی گربه (FIP) یک بیماری بسیار کشنده است که در اثر جهش کرونوویروس گربه (FCOV) ایجاد می شود. روشهای درمانی سنتی تا حد زیادی بی اثر است و میزان مرگ و میر به طور مداوم بالا مانده است. در سال 2018 ، کشفGS441524(به آن 441 گفته می شود) این چشم انداز را کاملاً دگرگون کرد. به عنوان یک متابولیت فعال از Remdesivir ، 441 هدف را هدف قرار داده و باعث تکثیر RNA ویروسی می شود و میزان درمانی بیش از 80 ٪ در آزمایشات بالینی را نشان می دهد و آن را به مؤثرترین داروی موجود برای درمان FIP تبدیل می کند.
|
|
|
|
مسدود کردن پیشرفت FIP در سطح مولکولی
"ضعف کشنده" تکثیر ویروسی
فرآیند بیماری زایی FIP با جهش FCOV به یک فشار بسیار ویروس (FIPV) آغاز می شود ، که ویژگی اصلی آن دستیابی به توانایی تکثیر کارآمد در ماکروفاژها است. 441 mimics nucleotides طبیعی برای تداخل با فعالیت ویروس وابسته به ویروس RNA وابسته به ویروس RNA Polymerase (RDRP) ، به طور مستقیم از طریق RNA VIRALY (RDRP) ، RNARINESS (RDRP) ، RNAPENSIONS (RDRP) ، به طور مستقیم از طریق RNA وابسته به ویروس (rDRP) ، به طور مستقیم از طریق RNA وابسته به ویروس (rDRP) ، به طور مستقیم Verraly (rDRP) ، به طور مستقیم از. به طور خاص ، 441 به شکل تری فسفات خود (GS-441524-TP) در داخل سلول ها فسفریله می شود ، و با تری فسفات های نوکلئوزید طبیعی (ATP ، UTP و غیره) رقابت می کند تا به سایت فعال RDRP متصل شود. هنگامی که در زنجیره RNA نوپا گنجانیده شد ، ساختار منحصر به فرد 1'-cyano آن باعث افزایش کشش زنجیره ای می شود و در نتیجه یک ژنوم ویروسی ناقص قادر به تولید پروتئین های عملکردی ناتوان است.
مزایای بیولوژیکی مداخله زودهنگام
بر خلاف GC376 ، که پروتئازهای ویروسی را هدف قرار می دهد ، 441 در مرحله اولیه تکثیر ویروسی (رونویسی RNA) عمل می کند ، و این باعث مهار قبلی گسترش ویروسی می شود. آزمایشات آزمایشگاهی نشان می دهد که 441 به طور کامل تکثیر FIPV را در سلولهای CRFK در غلظت 1 میکرومتر مهار می کند ، بدون سمیت قابل توجهی در سلولهای CAT (CC50> 100 میکرومتر). این "شاخص انتخابی بالا" (Si= CC50/EC50> 128) ایمنی درمانی را تضمین می کند ، بدون اینکه عوارض جانبی قابل توجه حتی با استفاده طولانی مدت مشاهده شود.
دستیابی به موفقیت در کاربردهای بالینی
fip مرطوب: کنترل سریع اگزودات
FIP مرطوب با افیوژن پلور یا شکم مشخص می شود. 441} می تواند به سرعت تولید اگزودات را کاهش دهد. در یک کارآزمایی شامل 31 گربه با FIP مرطوب ، گروه درمانی 441 ، که دوز اولیه 4-6 میلی گرم در کیلوگرم در روز دریافت کرده بود ، دید که 85 ٪ از گربه ها در طی 72 ساعت به دمای طبیعی بدن باز می گردند و 90 ٪ از گربه ها طی دو هفته بیش از 50 ٪ در حجم صادر کردن را تجربه کردند. پیشرفت در پارامترهای خون شناختی به همان اندازه معنی دار بود: پس از 8 هفته درمان ، سطح گلوبولین از میانگین 8.2 گرم در دسی لیتر به 4.5 گرم در دسی لیتر کاهش یافت و نسبت A/G از 0.3 به بالاتر از 0.7 بازیابی شد و به سطح مشاهده شده در گربه های سالم نزدیک شد.
● FIP خشک: چالش عبور از سد خونی مغزی
FIP خشک توسط گرانولومای خالص مشخص می شود و اغلب بر نواحی موانع آناتومیکی مانند چشم و سیستم عصبی مرکزی (CNS) تأثیر می گذارد. اگرچه میزان نفوذ سد خونی مغزی 441 تنها 20 ٪ است ، اما از طریق بهینه سازی دوز می توان درمان مؤثر را انجام داد. به عنوان مثال ، در گربه های دارای علائم عصبی ، افزایش دوز به 10 میلی گرم در کیلوگرم در روز و گسترش دوره درمان تا 12 هفته می تواند در 85 ٪ موارد به بهبودی بالینی دست یابد. درمان برای FIP چشمی نیاز به ترکیب کاربردهای محلی (به عنوان مثال ، 0.1 ٪ 441 پماد چشم) با درمان سیستمیک برای غلبه بر سد خونی و بلوغ (میزان نفوذپذیری تقریبا 30 ٪) دارد.
management مدیریت عود: استراتژی های دقیق برای تنظیم دوز
مکانیسم اصلی عود FIP عفونت ویروسی نهفته در سایت های سد است. مطالعات نشان می دهد که 60 ٪ مواردی که طی 12 هفته پس از درمان اولیه عود می شوند مربوط به دوز کافی نیست. برای گربه های عود شده ، "رژیم تشدید دوز گام به گام" اتخاذ شده است: دوز برای عود اول به 8 میلی گرم در کیلوگرم در روز افزایش می یابد و برای عود دوم به 12 میلی گرم در کیلوگرم در روز افزایش می یابد ، در حالی که دوره درمان را تا 16 هفته گسترش می دهد. این استراتژی 90 ٪ از گربه های عود شده را قادر می سازد تا به بهبودی پایدار دست یابند.
مبنای علمی برای بهینه سازی دوز
● اهمیت نظارت بر وزن پویا
گربه ها اغلب در طول درمان تغییرات وزن قابل توجهی را تجربه می کنند (به عنوان مثال ، بچه گربه ها ممکن است وزن آنها را دو برابر کنند) ، و برای حفظ غلظت مؤثر داروی خون ، نیاز به تنظیم دوز هفتگی دارند. به عنوان مثال ، یک گربه با وزن اولیه 2 کیلوگرم که پس از 4 هفته درمان به 3 کیلوگرم افزایش می یابد ، نیاز به کاهش دوز اصلی 4 میلی گرم در کیلوگرم در روز به 2.7 میلی گرم در کیلوگرم در روز دارد و منجر به نارسایی درمان می شود. بنابراین ، توصیه می شود از یک روش محاسبه پویا از "دوز= فعلی وزن × غلظت هدف" استفاده کنید تا اطمینان حاصل شود که غلظت داروی خون بالاتر از EC90 (1.5 میکرومتر) باقی مانده است.
● مبنای ایمونولوژیکی برای مدت طولانی درمان
درمان FIP نه تنها به درمان ضد ویروسی بلکه به پاسخ ایمنی محافظ گربه بستگی دارد. مطالعات نشان می دهد که پس از 8 هفته درمان ، تنها 30 ٪ از گربه ها با آنتی بادی های خاص FIPV قابل تشخیص هستند. پس از 12 هفته درمان ، این نسبت به 85 ٪ افزایش می یابد. علاوه بر این ، درمان طولانی مدت باعث تشکیل سلول های T حافظه می شود و خطر عود را کاهش می دهد. بنابراین ، 12 هفته به "استاندارد طلا" برای درمان FIP تبدیل شده است ، حتی اگر علائم بالینی از قبل ناپدید شده باشد.
چالش ها و مسیرهای آینده
reging مقاومت آنتی بیوتیکی: خطرات بالقوه و استراتژی های پاسخ
اگرچه میزان مقاومت آنتی بیوتیکی 441 زیر 1 ٪ است ، گزارش ها نشان می دهد که برخی از گربه ها جهش ژن RDRP (به عنوان مثال ، F480L ، V557I) را در مراحل بعدی درمان نشان می دهند و منجر به کاهش حساسیت به دارو می شوند. استراتژی های پاسخ عبارتند از:
1) درمان ترکیبی: تجویز همزمان با GC376 می تواند مراحل مختلف تکثیر ویروسی را هدف قرار دهد و خطر مقاومت را کاهش می دهد.
2) دوز پالس: ویروس را به سرعت از طریق پالس های دوز کوتاه مدت (به عنوان مثال ، 20 میلی گرم در کیلوگرم در روز در هفته اول) پاک کنید تا فرصت جهش را کاهش دهد.
3) توسعه مشتقات جدید: به عنوان مثال ، GS-682797 (یک آنالوگ با برچسب دوتریوم 441) وارد آزمایشات بالینی شده و فعالیت متقابل را در برابر سویه های مقاوم نشان می دهد.
revidorments بهبود فرمولاسیون: افزایش پایبندی بیمار
در حال حاضر ، 441 در درجه اول به عنوان یک فرمولاسیون تزریقی در دسترس است ، که می تواند باعث ایجاد زخم سایت تزریق شود (میزان بروز تقریباً 15 ٪). دستورالعمل های تحقیق برای فرمولاسیون های جدید عبارتند از:
1) فرمولاسیون شفاهی: استفاده از فناوری نانوکریستال برای بهبود فراهمی زیستی ، با آزمایشات اولیه که میزان جذب خوراکی تا 60 ٪ را نشان می دهد.
2) تکه های ترانس درمال: استفاده از آرایه های میکرونیدل برای تجویز غیر تهاجمی ، مناسب برای درمان طولانی مدت FIP عصبی.
3) فرمولاسیون های انتشار پایدار: محاصره 441 در میکروسفرهای PLGA برای فعال کردن دوز ماهانه ، به طور قابل توجهی بار برای صاحبان حیوان خانگی کاهش می یابد.
ملاحظات قانونی و اخلاقی: ارتقاء دسترسی به مواد مخدر
اگرچه 441 اثربخشی در تحقیقات را نشان داده است ، اما به دلیل عدم تأیید داروهای دامپزشکی ، در یک منطقه خاکستری قانونی در سطح جهان باقی مانده است. راه حل های بالقوه شامل:
1) تأیید شتاب: ارجاع به مکانیسم "مجوز موقت برای داروهای دامپزشکی" اتحادیه اروپا ، امکان استفاده از 441 تحت نظارت دقیق را فراهم می آورد.
2) اشتراک منبع باز: افشای عمومی مسیر سنتز 441 (به عنوان مثال ، CAS 1191237-69-0) برای کاهش هزینه های تولید (قیمت مواد اولیه فعلی به 600 rmb/g کاهش یافته است).
3) آموزش عمومی: صدور دستورالعمل های درمانی از طریق انجمن های دامپزشکی برای استاندارد سازی روش های دارویی و کاهش تشخیص اشتباه و بدرفتاری.