درمان ترکیبی چهار هدف: GLP-1-راه اندازی بالینی فاز دوم GIP-GCG-IGF-1 برای کاهش وزن

با توجه به اطلاعات ثبت بالینی،NA-931یک آگونیست چند هدف- است که چهار هدف را پوشش می‌دهد: GLP-1، GIP، GCG و IGF-1. بر اساس داده های تحقیقات پیش بالینی منتشر شده توسط Biomed Industries در نشست انجمن دیابت آمریکا (ADA)، NA-931 به عنوان آگونیست سه هدف در آن زمان، شامل GLP-1، GIP و IGF-1 تعریف شد. نتایج آزمایش‌های حیوانی نشان می‌دهد که اثر کاهش وزن NA-931 با اثر تیلبوپتین قابل مقایسه است و می‌تواند سطح تری گلیسیرید پلاسما را تا 34 درصد و سطح تری گلیسیرید کبد را تا 46 درصد کاهش دهد.

با گسترش مداوم بازار کاهش وزن، شرکت هایی مانند Eli Lilly و Novo Nordisk نیز با رشد عملکرد قابل توجهی از آن بهره مند شده اند. شرکت‌های دارویی بیشتر و بیشتری در حال ورود به این حوزه هستند و توسعه GLP-1 و داروهای مولکول کوچک چند هدف بعدی آن را ترویج می‌کنند، در حالی که به طور فعال مکانیسم‌های جدید را بررسی می‌کنند، و در تلاش برای دستیابی به اثرات درمانی ایده‌آل کاهش وزن بدون از دست دادن عضله هستند.

رشد سریع جمعیت جهانی دارای اضافه وزن و دیابت، بازار 100 میلیاردی داروهای GLP{3}}1 را به وجود آورده است و همچنین صنعت API بالادستی آن را به عصر طلایی سوق داده است. بازسازی ارزش به سمت رویکردهای چند هدف، شفاهی و طولانی مدت آغاز شده است. در سال‌های اخیر، با تعمیق مداوم تحقیقات در مورد چاقی و بیماری‌های متابولیک مرتبط، داروهای جدید انسولین‌تروپیک روده‌ای از جمله آگونیست‌های گلوکاگون مانند پپتید-1 (GLP-1)، پپتیدهای انسولینوتروپیک دوگانه وابسته به گلوکز (GIP) و آگونیست‌های گیرنده GLP-1 به تدریج به کانون تحقیقاتی پزشکی تبدیل شده‌اند.

در سال 2025، سماگلوتاید (آگونیست گیرنده GLP-1) و تیلبوپتید (آگونیست گیرنده دوگانه GLP-1 و GIP) به عملکرد فروش چشمگیر خود ادامه دادند. آگونیست های گیرنده GLP-1 چند هدفه همچنان ظاهر می شوند.

 

Tilpoltide اولین آگونیست گیرنده دوگانه GLP-1/GIP تایید شده در جهان است. این دارو توسط FDA برای دیابت نوع 2 (نام تجاری: Mounjaro) در سال 2022 و برای چاقی (نام تجاری: Zepbound) در سال 2023 تأیید شد.

در ژوئن 2025، Masidomide (Xinermei) توسعه یافته توسط Xinda Biotechnology رسماً برای بازاریابی تأیید شد. به عنوان اولین داروی کاهش وزن آگونیست هدف دوگانه GCG (گلوکاگون)/GLP-1 در جهان، تأیید آن یک پیشرفت مهم در زمینه درمان مرتبط چین است.

CT-388 یک پلی پپتید مصنوعی است که توسط Carmot Therapeutics ساخته شده است. این یک تزریق زیر جلدی هفتگی آگونیست گیرنده GIP/GLP-1 است. این دارو برای درمان چاقی و دیابت نوع 2 ساخته شده است و در حال حاضر در مرحله بالینی فاز دوم است.

 

زناگامتاید (Amycritin؛ NN 9487) یک پپتید شبیه گلوکاگون (GLP-1) و آگونیست گیرنده آمیلین است. در 25 نوامبر 2025، Novo Nordisk اعلام کرد که داروی تحقیقاتی آن Amycretin نتایج مثبتی را در کارآزمایی بالینی فاز II برای بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 به دست آورده است. این اولین باری است که آمیکرتین در میان افراد مبتلا به دیابت نوع 2 ارزیابی انجام می دهد که نه تنها پتانسیل دوگانه این دارو را در زمینه کاهش گلوکز و کاهش وزن برجسته می کند، بلکه موقعیت پیشرو Novo Nordisk را در زمینه نوآوری در درمان دیابت نوع 2 تثبیت می کند.

تزریق هفتگی درمان اریترومایسین به بیماران دارای اضافه وزن کمک کرد تا 22 درصد وزن خود را در عرض 36 هفته کاهش دهند. فرمولاسیون خوراکی آمیکرتین به بیماران کمک کرد تا 13.1 درصد از وزن خود را در عرض 12 هفته کاهش دهند. این نتایج مثبت پایه محکمی برای توسعه و کاربرد بیشتر آمی‌سایکلین ایجاد کرده است و همچنین امیدهای درمانی جدیدی را برای بیماران چاق ایجاد کرده است.

Retalutide یک ترکیب فعال است که توسط Eli Lilly در ژوئن 2023 منتشر شد. این یک داروی توسعه‌یافته برای درمان چاقی و دیابت نوع 2 است که بر اساس آگونیست گیرنده دوگانه GLP/GIP Tirzepatide است که می‌تواند اثر آگونیستی سه‌گانه (GLP-1/GIP/GCG) را با ساختارهای هیبریدیزه‌کننده گلوکوک به دست آورد. این ترکیب فعال می تواند آگونیست های گیرنده را در بدن فعال کند و به کنترل قند خون و مدیریت کاهش وزن کمک کند. کارآزمایی بالینی فاز 1b 12 هفته ای برای بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 از 18 دسامبر 2018 تا 28 دسامبر 2020 نشان داد که سه گروه با دوز بالا Retatrutide به طور قابل توجهی بهتر از گروه کنترل دارونما در کاهش قند خون و هموگلوبین گلیکوزیله (HbA1c) بودند و اثر کاهش وزن مرتبط با دوز را نشان دادند. در 12 آگوست 2023، نتایج مرحله دوم کارآزمایی بالینی Retrutide برای بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 در Lancet منتشر شد. گروه دوز 12 میلی گرم رتاتروتید به طور قابل توجهی بهتر از 1.5 میلی گرم دولاگلوتاید در کاهش قند خون HbA1c بود، در حالی که گروه های دوز 4 میلی گرم و بالاتر به طور قابل توجهی بهتر از 1.5 میلی گرم دولاگلوتاید در کاهش وزن بدن بودند.

UBT251 یک آگونیست گیرنده سه هدف است که به طور مستقل توسط FedEx ساخته شده است و گیرنده های هورمونی GLP-1، GIP و GCGR را هدف قرار می دهد. در ژوئن 2025، Novo Nordisk، پیش‌پرداخت 180 میلیون دلاری (تقریباً 1.293 میلیارد یوان) را به آزمایشگاه‌های ژوهای متحده در چین پرداخت تا حقوق جهانی برای سه داروی کاهش وزن UBT251 که به‌طور مستقل توسعه داده شده است را در خارج از چین بزرگ به دست آورد.

 

NA{2}}931 اولین آگونیست در جهان است که چهار گیرنده را هدف قرار می دهد: IGF-1 (فاکتور رشد شبه انسولین-1)، GLP-1 (پپتید مشابه گلوکاگون-1)، GIP (پلی پپتید انسولینوتروپیک وابسته به گلوکز)، و GCG (گلوکاگون). IGF-1 نقش کلیدی در متابولیسم انرژی و تنظیم ترکیب بدن ایفا می کند و به کاهش وزن بدون کاهش عضله دست می یابد. ثابت شده است که IGF-1 همراه با GLP-1 و GIP در کاهش وزن بیماران چاق غیر دیابتی تحت درمان کمکی رژیم غذایی و ورزش موثر است.

 

NA{6}}931 یک آگونیست چهار هدف جدید است که می تواند به طور همزمان گیرنده های GLP-1، GIP، GCG و IGF-1 را فعال کند. طراحی این آگونیست بر اساس درک عمیق ساختار و مسیرهای سیگنال دهی این گیرنده ها است که به یک مولکول اجازه می دهد تا به گیرنده خاص خود متصل شود و عملکرد لیگاندهای طبیعی را شبیه سازی کند و در نتیجه مسیرهای سیگنال دهی پایین دست گیرنده را فعال کند. داده های فارماکوکینتیک از رژیم خوراکی یک بار در روز NA-931 پشتیبانی می کند. چه با معده خالی یا بعد از یک وعده غذایی پرچرب، غلظت داروی خون NA-931 ثابت می ماند، که نشان می دهد زمان تجویز NA-931 محدود به زمان غذا نیست و انعطاف پذیری بیشتری را برای بیماران فراهم می کند.

 

از 15 تا 19 سپتامبر 2025، شصت و یکمین نشست سالانه انجمن اروپایی تحقیقات دیابت (EASD) در وین برگزار شد. دکتر دانیلا لیسکیویچ از مرکز هلمهولتز در مونیخ (مرکز تحقیقات دیابت آلمان) و همکارانش پیشرفت تحقیق و توسعه یک "آگونیست پنج برابری" جدید را به اشتراک گذاشتند. این پنتاگونیست به آگونیست‌های گیرنده دوگانه GLP-1 و GIP متصل می‌شود، و به مولکول لامی فیبرور متصل می‌شود، که می‌تواند سه گیرنده فعال پراکسی‌زومی مختلف (PPARs) - PPAR -، PPAR {{11} نقش مهمی در تنظیم انرژی، و PPAR را فعال کند. بنابراین، این ترکیب جدید در مجموع حاوی پنج آگونیست است. این درمان نوآورانه نه تنها گیرنده‌های GLP-1 و GIP را فعال می‌کند، بلکه حاوی مولکولی است که می‌تواند سه گیرنده فعال پراکسی‌زومی مختلف را فعال کند.

 

دکتر لیسکیویچ گزارش مفصلی در مورد مفهوم طراحی و نتایج ارزیابی پیش بالینی این پنتاگونیست تک مولکولی- جدید ارائه کرد. این درمان نوآورانه به طور هوشمندانه ای اثرات «کاهش وزن و کاهش قند خون» از GLP-1R و GIPR را با ویژگی های «افزایش حساسیت به انسولین و تنظیم دیس لیپیدمی» فعال سازی PPAR ترکیب می کند. آگونیست پان PPAR در آگونیست پنج برابری می‌تواند به طور دقیق تحویل به سلول‌هایی را که گیرنده‌های GIP یا GLP-1 را بیان می‌کنند، هدف قرار دهد، در نتیجه به عملکرد دقیقی دست می‌یابد، و اصل پشت این امر نسبتاً پیچیده است. PPAR ها متعلق به گیرنده های هسته ای هستند، در حالی که GLP-1R و GIPR گیرنده های غشای سلولی هستند. به دلیل استفاده از داروهای تک مولکولی به جای درمان ترکیبی، لانیفیبرور به طور گسترده در سراسر بدن توزیع نمی شود، بلکه فقط در سلول هایی که گیرنده های سطح سلولی GLP-1 و GIP را بیان می کنند. پس از اتصال به گیرنده های GLP-1R/GIP، کمپلکس وارد سلول می شود و آگونیست های PPAR در داخل سلول آزاد می شوند، سپس وارد هسته می شوند و اثرات خود را اعمال می کنند.

 

آزمایشات اولیه حیوانی نشان داده است که این آگونیست پنج برابر جدید اثرات قدرتمندی از خود نشان می دهد. در مدل‌های موش چاق ناشی از رژیم غذایی و مدل‌های چاقی ژنتیکی و دیابت، پنج آگونیست اثر کاهش وزن بهتر، کاهش مصرف غذا و بهبود قند خون را نسبت به GLP-1: GIP یا اسمگلوتید نشان دادند. این اثرات افزایش یافته به اثر هم افزایی مسیرهای انسولینوتروپیک روده و PPAR در مغز و بافت چربی نسبت داده می شود. دکتر Liskiewicz نتیجه گرفت که آگونیست های GLP-1، GIP و PPAR کامل به طور قابل توجهی نسبت به استفاده از آگونیست های GLP-1، GIP یا PPAR کامل به تنهایی یا در ترکیب شل برای کاهش وزن و بهبود کنترل گلوکز خون برتری دارند. این آگونیست پنج برابری جدید پتانسیل درمانی بی سابقه ای را برای درمان چاقی و دیابت نوع 2 فراهم می کند.