چرا پاسیروتید باعث دیابت می شود؟

پاسیروتایدیک سوماتوستاتین پایه جدید با مشخصات محدود کننده گیرنده خارق العاده، به عنوان یک انتخاب درمانی امیدوارکننده برای شرایط مختلف عصبی غدد درون ریز مانند آکرومگالی و بیماری کوشینگ به وجود آمده است. یکی از بارزترین عوارض این محصول، دیابت یا بدتر شدن هیپرگلیسمی است، علیرغم فواید درمانی آن. شیوع و شدت این عارضه جانبی، و همچنین راهبردهای مدیریت عملکرد بالینی برای هیپرگلیسمی ناشی از پاسیروتید، موضوع بررسی ما در مورد مکانیسم های اساسی ایجاد دیابت خواهد بود.

شروع هیپرگلیسمی به طور قابل توجهی تحت تأثیر مکانیسم عمل غیرقابل انکار Pasreotide است، که نمونه آن میل محدود کننده گسترده آن برای انواع زیرگروه های گیرنده سوماتوستاتین، به ویژه SSTR5 است. گیرنده های سوماتواستاتین معمولاً با بافت های مختلف از جمله پانکراس ارتباط برقرار می کنند، جایی که تحویل انسولین و جداسازی گلوکز را کنترل می کنند. اکثر مردم موافقند که پتانسیل محصول برای ایجاد دیابت در درجه اول به دلیل اثرات منحصر به فرد آن بر روی این گیرنده ها است که آن را از سایر آنالوگ های سوماتوستاتین متمایز می کند.

SSTR5 به سلول های بتا در پانکراس که انسولین آزاد می کنند حساس است. یک عامل مهم در شروع هیپرگلیسمی، القای محصول انسداد قابل توجه SSTR5 در آزادسازی انسولین است. مسیرهای مختلف تگرگ درون سلولی در این تاثیر بازدارنده نقش دارند، به عنوان مثال، جلوگیری از احتباس کلسیم و کاهش سطح AMP حلقوی (cAMP) که برای ترشح انسولین ضروری است.

همچنین ممکن است قابلیت شیمیایی اینکرتین را غیرفعال کند، علاوه بر اثرات فوری آن بر ترشح انسولین. ترکیبات مصنوعی اینکرتین، به عنوان مثال، پپتید شبه گلوکاگون-1 (GLP-1) و پلی پپتید انسولینوتروپیک وابسته به گلوکز (GIP)، خارج از نور دسترسی معده استفاده از غذا داده می‌شوند و باعث تحریک ترشح انسولین در یک روش تابع گلوکز سطوح شیمیایی اینکرتین ممکن است به دلیل فعال کردن SSTR5 محصول بر روی سلول‌های تخلیه‌کننده اینکرتین معده کاهش یابد، که بیشتر از انتشار انسولین و هموستاز گلوکز جلوگیری می‌کند.

علاوه بر این، اثرات آن بر ترشح انسولین ممکن است با تأثیر آن بر حساسیت به انسولین تشدید شود. اگر SSTR5 در بافت‌های محیطی مانند کبد و ماهیچه‌های اسکلتی فعال شود، اثرات هیپرگلیسمی دارو ممکن است بدتر شود. این بررسی انسولین ممکن است از طریق بخش‌های مختلفی انجام شود، که تغییرات مسیرهای هجوم انسولین و تغییرات در بیان و توانایی ناقل گلوکز را یادآوری می‌کند.

این محصول از طریق مکانیسم‌های پیچیده و پیچیده، از جمله اختلال در ترشح انسولین، کاهش توانایی شیمیایی اینکرتین و کاهش پاسخ‌دهی به انسولین باعث افزایش قند خون می‌شود. وضعیت متابولیک پنهان هر بیمار، تمایل ارثی، و سایر ویژگی های بالینی ممکن است بر تعهدات کلی این متغیرها تأثیر بگذارد.

لازم است به خاطر داشته باشید که اثرات هیپرگلیسمی محصول، که عمدتاً ناشی از توسعه آن در SSTR5 است، ممکن است به دلیل مشخصات اتصال گیرنده بالاتر آن نیز باشد. جزئی بودن محصول برای سایر زیرگروه‌های گیرنده‌های سوماتوستاتین، مانند SSTR1، SSTR2، و SSTR3، ممکن است بر تأثیر کلی آن بر هضم گلوکز تأثیر بگذارد. با این وجود، مشخص نیست که این گیرنده ها به طور خاص چه نقشی دارند.

به منظور توسعه راهبردهایی که این اثر منفی را کاهش می دهد و افکار بیمار را بهبود می بخشد، داشتن درک کامل از مؤلفه هایی که باعث دیابت به طور کلی ناشی از محصول می شوند ضروری است. ممکن است بتوان درمان‌های جدید یا درمان‌های ترکیبی ایجاد کرد که پتانسیل دارو برای ایجاد دیابت را به حداقل می‌رساند و در عین حال مزایای درمانی آن را با تمرکز بر مسیرهای خاصی که در هیپرگلیسمی ناشی از فرآورده نقش دارند، مانند ترشح انسولین، عملکرد هورمون اینکرتین و انسولین، حفظ می‌کنند. حساسیت این را می توان از طریق ایجاد درمان های جدید یا ترکیب های درمانی انجام داد. این را می توان با توسعه داروهای جدید یا ترکیبات درمانی انجام داد. با تمرکز بر فواید درمانی نسخه، می توان این کار را انجام داد.

تحقیقات گسترده ای در مورد فراوانی و شدت هیپرگلیسمی ناشی از استفاده از Pasreotide، هم در آزمایشات بالینی و هم در محیط های واقعی انجام شده است. اثرات بعدی این معاینات، گستردگی موضوع و عوامل احتمالی قمار دیابت را که توسط محصول ایجاد می شود، روشن می کند.

در پرایمرهای بالینی اولیه مرحله III برای محصول در بیماران مبتلا به بیماری کوشینگ و آکرومگالی، هیپرگلیسمی احتمالاً قابل توجه ترین اثر اختیاری شناخته شد. علیرغم 73 درصد از بیماران کوشینگ تحت درمان با پاسیروتید، موارد خصمانه مرتبط با هیپرگلیسمی در 36 درصد از بیماران در دسته معیار در بررسی اساسی رخ داده است. بسته محصول به طور کلی دارای نرخ بالاتری از هیپرگلیسمی درجه 3 یا 4 بود که زمانی رخ می دهد که سطح گلوکز خون بیشتر از 250 میلی گرم در دسی لیتر باشد (23 درصد در مقابل 8 درصد).

در این راستا، بیماران تحت درمان با محصول نسبت به سایر بیماران ساده درمان شده با سوماتواستاتین (65٪ در مقابل 30٪) افزایش مجدد قند خون در کلید آکرومگالی (PAOLA) بیشتری داشتند. علاوه بر این، بسته محصول دارای سرعت بالاتری از هیپرگلیسمی درجه 3 یا 4 (21 درصد در مقابل 8 درصد) بود.

پاسیروتایدهیپرگلیسمی ناشی از آن بسته به بیمار می تواند جدی یا ظریف باشد. در حالی که بیماران خاص می توانند دیابت واضحی را ایجاد کنند که به درمان دارویی جدی نیاز دارد، بیماران مختلف ممکن است افزایش ملایمی در سطح گلوکز خون را تجربه کنند که می توان تغییرات رژیم غذایی را مدیریت کرد و متوجه طولانی مدت شد. در حالی که 42 درصد از بیماران مبتلا به بیماری کوشینگ تحت درمان با پسیرئوتید شروع به مصرف داروهای ضد دیابت کردند، تنها 11 درصد از گروه معیار این کار را انجام دادند.

تعدادی از عوامل وجود دارند که می توانند بر احتمال و شدت هیپرگلیسمی ناشی از پازیروتید تأثیر بگذارند. در زمان موعد دریافت محصول، افراد مبتلا به دیابت یا اختلال در پایش گلوکز بدون شک هیپرگلیسمی شدیدتری را تجربه خواهند کرد. در مبانی آکرومگالی، سطوح HbA1c در افراد مبتلا به دیابت یا انسداد گلوکز فلج، نسبت به افراد با قدرت گلوکز نرمال برتر بود.

علاوه بر این، هیپرگلیسمی تحریک شده با پاسیروتید ممکن است با سایر ویژگی های بالینی مانند سن، رکورد وزن (BMI) و خانواده ای که از دیابت حمایت می کنند، انجام شود. در بیماران کوشینگ تحت درمان با آن، سن بیشتر و BMI بالاتر به عنوان یک قمار جدی تر از هیپرگلیسمی در نظر گرفته شد.

عود و شدت هیپرگلیسمی نیز ممکن است تحت تأثیر شدت و مدت درمان محصول باشد. محصول در قسمت بالاتر (900 میلی گرم دو بار معمولی) با تأثیرات اختیاری مرتبط با هیپرگلیسمی در بیماری اساسی کوشینگ نسبت به محصول در بخش پایین تر (600 میلی گرم دو بار در روز) همراه بود. مانند این، ارزیابی‌های قابل تایید نشان می‌دهد که در بیماران تحت درمان با Pasreotide، میزان دیابت بیشتر است.

به خاطر داشته باشید که علیرغم این واقعیت که استفاده از آن با عود مستقیم هیپرگلیسمی همراه است، اکثریت قریب به اتفاق بیماران قادر به کنترل قند خون با ارتباط مناسب هستند. برای کنترل سطح گلوکز، 68 درصد از بیماران مبتلا به بیماری کوشینگ مبتلا به هیپرگلیسمی، این انتخاب را داشتند که داروی ضد دیابت مصرف کنند یا محصول کمتری مصرف کنند.

برای روشن کردن تصمیم بیمار، غربالگری و تکنیک های هیئت مدیره، داشتن درک قوی از تکرار و جدیت هیپرگلیسمی ناشی از آن ضروری است. ممکن است بتوان تأثیر این نتیجه اجتناب‌ناپذیر را محدود کرد و با شناسایی بیمارانی که به طور غیرقابل انکاری به دیابت ناشی از محصول مبتلا می‌شوند، انجام غربالگری مناسب و بررسی واقعی نمایش‌ها، شروع مداخلات کوتاه و متقاعدکننده در صورت لزوم، بر روی درک نتایج کار کرد.

مدیریت دیابت ناشی از پازیروتید نیاز به یک روش گیج کننده دارد که شامل تضمین بیمار، تشخیص و چارچوب های مداخله می شود. با استفاده از یک استراتژی مدیریت پیشگیرانه و فردی، ممکن است بتوان خواص ترمیمی محصول را افزایش داد و در عین حال خطر هیپرگلیسمی و شدت آن را به حداقل رساند.

انتخاب بیمار اولین گام ضروری در پرداختن به خطر دیابت ناشی از پسیرئوتید است. بیماران باید قبل از شروع درمان تحت یک ارزیابی متابولیک جامع، از جمله آزمایش دیابت و اختلال تحمل گلوکز قرار گیرند. بیمارانی که چاشنی‌تر هستند، دارای پرونده وزنی بالاتر (BMI) یا دیابت هستند، ممکن است به سیستم‌هایی برای بررسی و میانجی‌گری بیشتر نیاز داشته باشند. علاوه بر این، بیمارانی که سابقه خانوادگی دیابت دارند یا سایر عوامل قمار مانند دیابت دارند نیز ممکن است به این تکنیک ها نیاز داشته باشند.

نظارت معمول بر محدودیت های گلیسمی برای بیمارانی که تصور می شود کاندیدای مناسبی برای درمان محصول هستند ضروری است. سطح گلوکز پلاسمای ناشتا و HbA1c بیمار باید در ابتدای درمان ارزیابی شود و دفعات نظارت باید متناسب با مشخصات خطر بیمار باشد. در بیماری کوشینگ مقدماتی، هیپرگلیسمی به طور کلی در چند ماه ابتدایی درمان رخ می دهد، که نشان دهنده اهمیت مشاهده مختصر و قابل اعتماد در این زمان ضروری است.

در صورتی که هیپرگلیسمی در حین ایجاد آن اتفاق بیفتد، قرار است درمان مختصری از پیشرفت این بیماری به ناهماهنگی های شدیدتر گلوکز جلوگیری کند. در حین ساختن یک برنامه درمانی منحصر به فرد برای هیپرگلیسمی ناشی از فرآورده، جدیت افزایش گلوکز، وضعیت متابولیک اساسی بیمار و سایر عناصر بالینی باید از هر نظر مورد توجه قرار گیرد.

تغییرات رژیم غذایی و کار فعال تر ممکن است راه اصلی درمان بیماران مبتلا به هیپرگلیسمی ملایم باشد. برای بهبود بیشتر پاسخگویی به انسولین، بیماران باید در مورد اهمیت حفظ یک رژیم غذایی سالم، تمرکز بر قندهای پیچیده و فیبر و درگیر شدن در فعالیت بدنی منظم آموزش ببینند.

در صورتی که تغییرات شیوه زندگی به تنهایی برای انجام کنترل قند خون ناکافی باشد، ممکن است به واسطه‌های دارویی نیاز باشد. متفورمین، یک حساس کننده به انسولین، بخش عظیمی از زمان درمان خط اول برایپاسیروتاید-محرک دیابت، به ویژه در بیمارانی که سطح گلوکز خفیف‌تری دارند. در بیماران تحت درمان با محصول، متفورمین نشان داده شده است که علاوه بر تقویت ذهن آگاهی نسبت به انسولین و کاهش سطح HbA1c.

توسعه داروهای ضد دیابت جایگزین ممکن است برای بیماران مبتلا به هیپرگلیسمی شدیدتر یا کسانی که به اندازه کافی به متفورمین پاسخ نمی دهند، حیاتی باشد. مهارکننده‌های دی‌پپتیدیل پپتیداز-4 (DPP-4)، که ظرفیت تولید اینکرتین را اصلاح می‌کنند، تضمینی در تنظیم هیپرگلیسمی ناشی از پاسیروتید نشان داده‌اند. در یک مطالعه کوچک روی بیماران مبتلا به بیماری کوشینگ تحت درمان با پاسیروتید، گسترش ویلداگلیپتین بازدارنده DPP{4}} منجر به تغییرات اساسی در کنترل قند خون شد.

بیماران مبتلا به هیپرگلیسمی شدید یا مبتلایان به دیابت که در مدت زمان طولانی‌تری پیشرفت کرده است، ممکن است گاهی به درمان با انسولین نیاز داشته باشند تا به سطح قابل کنترل‌تری از کنترل قند خون دست یابند. مشخصات گلوکز هر بیمار، فاکتورهای سبک زندگی و سایر خصوصیات بالینی باید هنگام طراحی رژیم انسولین در نظر گرفته شود.

تعلیق یا کاهش قطعه آن ممکن است برای بیماران خاص، بدون توجه به داروهای دارویی، اساسی باشد. کاهش دوز محصول، کنترل قند خون را در زیرمجموعه ای از شرکت کنندگان در آزمایش بیماری کوشینگ که به هیپرگلیسمی مبتلا شده بودند، بهبود بخشید. با این حال، هر مورد جداگانه باید ارزیابی شود تا مشخص شود که آیا باید به دلیل احتمال افزایش قند خون کنترل نشده، آن را کاهش داد یا قطع کرد.

توسعه منظم و اصلاح رویه‌های تخته برای اطمینان از کنترل بهینه قند خون و محدود کردن سردرگمی‌های طولانی‌مدت دیابت ناشی از پاسیروتید ضروری است. نظارت خود بر سطح گلوکز خون، مصرف داروهای تجویز شده و اطلاع دادن به پزشک از علائم جدید یا بدتر شدن همه باید به بیماران تاکید شود.

با در نظر گرفتن همه موارد، دیابت ناشی از پاسیروتید، هیئت مدیره نیاز به یک روش پیشگیرانه، فردی و متنوع دارد. ممکن است بتوان احتمال و واقعیت هیپرگلیسمی مرتبط با آن را محدود کردپاسیروتایدبا انتخاب دقیق بیماران، تکمیل رویکردهای اطلاع رسانی و مداخله مناسب و شرکت در رویدادهای ثابت و تغییر برنامه های رهبران، از مزایای حمایتی این پایه سوماتوستاتین جدید استفاده کنید.

1. Colao, A., Petersenn, S., Newell-Price, J., Findling, JW, Gu, F., Maldonado, M., ... & Boscaro, M. (2012). یک 12-مطالعه فاز 3 ماهانه پازیروتید در بیماری کوشینگ. مجله پزشکی نیوانگلند، 366(10)، 914-924.

2. Gadelha, MR, Bronstein, MD, Brue, T., Coculescu, M., Fleseriu, M., Guitelman, M., ... & Pasireotide C2305 گروه مطالعاتی. (2014). پسیرئوتید در مقابل ادامه درمان با اکترئوتید یا لانروتید در بیماران مبتلا به آکرومگالی به طور ناکافی کنترل شده (PAOLA): یک کارآزمایی تصادفی فاز 3. The Lancet Diabetes & Endocrinology، 2(11)، 875-884.

3. هنری، آر آر، سیارالدی، تی پی، آرمسترانگ، دی.، برک، پی.، لیگوروس-سایلان، ام.، و مودالیار، اس. (2013). هیپرگلیسمی مرتبط با پازیروتید: نتیجه یک مطالعه مکانیکی در داوطلبان سالم است. مجله غدد درون ریز و متابولیسم بالینی، 98(8)، 3446-3453.

4. Petersenn, S., Salgado, LR, Schopohl, J., Portocarrero-Ortiz, L., Arnaldi, G., Lacroix, A., ... & Biller, BM (2017). درمان طولانی‌مدت بیماری کوشینگ با پازیروتید: 5-نتایج سال از یک مطالعه توسعه‌یافته با برچسب باز کارآزمایی فاز III. غدد درون ریز، 57(1)، 156-165.

5. Silverstein, JM (2016). هیپرگلیسمی ناشی از پازیروتید در بیماران مبتلا به بیماری کوشینگ یا آکرومگالی. هیپوفیز، 19(5)، 536-543.

6. Breitschaft, A., Hu, K., Hermosillo Resendiz, K., Darstein, C., & Golor, G. (2014). مدیریت هیپرگلیسمی مرتبط با پازیروتید (SOM230): مطالعه داوطلبانه سالم. تحقیقات دیابت و عملکرد بالینی، 103(3)، 458-465.

7. Reznik, Y., Bertherat, J., Borson-Chazot, F., Brue, T., Chanson, P., Cortet-Rudelli, C., ... & Salenave, S. (2017). مدیریت هیپرگلیسمی در بیماری کوشینگ: پیشنهادات کارشناسان در مورد استفاده از پازیروتید. دیابت و متابولیسم، 43(6)، 519-528.

8. اشمید، HA، و بروگن، جی (2012). اثرات آنالوگ های سوماتوستاتین بر هموستاز گلوکز در موش صحرایی. مجله غدد درون ریز، 212(1)، 49-60.

9. Nagai, T., Imamura, M., Ugi, S., Mori, M., Ariga, H., Tajima, T., ... & Tanaka, Y. (2021). مهار DPP{2}} هیپرگلیسمی ناشی از درمان پازیروتید را بهبود می بخشد: گزارش موردی از آکرومگالی. گزارش های موردی غدد درون ریز، دیابت و متابولیسم، 2021(1)، 20-0202.

10. خو، بی.، و گروسمن، ا. (2019). پاسیروتید در درمان بیماری کوشینگ. بررسی تخصصی غدد درون ریز و متابولیسم، 14(3)، 169-179.