The Science Behind Fluralaner Tablet: Nervous System Action

اتصال گیرنده انتخابی در مسیرهای عصبی بندپایان

قرص فلورالانر به این دلیل کار می‌کند که می‌تواند بندپایان انگلی را از ارتباط با نورون‌هایشان باز دارد، در حالی که عمدتاً بر سیستم پستانداران تأثیر نمی‌گذارد. این به این دلیل است که این ماده فقط بر گیرنده‌های گاما-آمینوبوتیریک اسید (GABA) و کانال‌های کلرید دردار گلوتامات- که بیشتر در سیستم عصبی بی‌مهرگان یافت می‌شود، تأثیر می‌گذارد. هنگامی که انگل هایی مانند کک و کنه از خون تغذیه می کنند، ماده فعال دارو به این لکه های گیرنده روی غشای عصبی متصل می شود.

این پیوند سلول های عصبی را از کنترل طبیعی یون های کلرید باز می دارد. در شرایط عادی، گیرنده های GABA به کلرید اجازه ورود کنترل شده را می دهند.

این مشکل با الکتریسیته از طریق سیستم عصبی انگل پخش می‌شود و بر نورون‌های حرکتی تأثیر می‌گذارد که غذا خوردن و حرکت آن را مدیریت می‌کنند. تأثیرات آن بر فارماکولوژی فراتر از مسدود کردن کانال‌ها است. محققان دریافته‌اند که این ماده جذابیت زیادی برای زیرشاخه‌های کانال‌های خاص-بندپایان دارد. به همین دلیل است که اثرات فلج کننده به سرعت در محیط های بالینی رخ می دهد. در عرض چند ساعت پس از تزریق، انگل‌هایی که به حیوانات تحت درمان متصل می‌شوند، مشکلات عصبی مانند از دست دادن توانایی چسبندگی خود را نشان می‌دهند.

ایمنی پستانداران از طریق انتخاب ساختاری

یکی از بخش های مهم نحوه عملکرد قرص فلورالانر این است که اثرات متفاوتی بر بدن پستانداران و حشرات دارد.

تضاد چند کانالی- ایجاد اثرات هم افزایی

فلورالانر با تعامل همزمان با چندین نوع گیرنده عمل می کند، که یک اثر هم افزایی ایجاد می کند که آن را در برابر انگل ها موثرتر می کند. این ماده علاوه بر مسدود کردن کانال‌های دردار گابا{1}}، کانال‌های کلرید دردار گلوتامات- را نیز مسدود می‌کند، که در بندپایان شایع‌تر است اما در پستانداران نه. این رویکرد دو{4}}هدف آسیب عصبی را در انگل ها بدتر می کند و در عین حال نمایه انتخابی را حتی بهتر می کند.

گیرنده های گلوتامات در انگل های خارجی به بدن کمک می کنند تا اطلاعات حسی را دریافت کند و حرکت را هماهنگ کند. چه زمانیقرص فلورالنراین کانال ها را همراه با گیرنده های GABA مسدود می کند،

این به طور گسترده در بافت چربی پخش می شود و برای مدت طولانی در سطوح درمانی پلاسما و مایعات بینابینی باقی می ماند. این الگوی توزیع بدن حیوان را به مکانی متخاصم برای انگل های خون-تغذیه می کند. وقتی کک‌ها یا کنه‌ها به هم متصل می‌شوند و شروع به تغذیه می‌کنند، همیشه خونی می‌خورند که مقادیر مفیدی از ماده فعال در آن وجود دارد. از آنجایی که انگل ها برای مدت طولانی در خون می مانند، بدون توجه به جایی که به حیوان میزبان متصل می شوند، مطمئناً دوزهای کشنده دریافت می کنند. این پوشش همه- همان چیزی است که میزان موفقیت بالای مشاهده شده در کارآزمایی های کنترل شده را نشان می دهد، جایی که نرخ حذف انگل معمولاً در عرض 48 ساعت به 95 درصد می رسد یا از آن فراتر می رود.

تداخل با مکانیسم های آزادسازی انتقال دهنده های عصبی

انتشار هماهنگ انتقال دهنده عصبی و تحریک گیرنده برای سیستم های عصبی انگلی برای ارسال سیگنال مورد نیاز است. قرص فلورالانر این هماهنگی را با ایجاد پتانسیل های غشایی که طبیعی نیستند، به هم می ریزد، که مانع از پیوستن وزیکول ها به هم در انتهای سیناپسی می شود. وقتی اختلال عملکرد کانال کلریدی باعث می شود که نورون های پیش سیناپسی نتوانند با گرادیان های الکتریکی مناسب هماهنگی داشته باشند، هجوم کلسیمی که برای آزادسازی انتقال دهنده های عصبی مورد نیاز است از بین می رود.

هر دو مسیر سیگنالینگ تحریکی و مهاری تحت تأثیر این مشکل قرار می گیرند. نورون های حرکتی قادر به هماهنگ کردن انقباضات عضلانی نیستند،

این قرار گرفتن در معرض طولانی مدت باعث آسیب تجمعی عصبی در انگل‌هایی می‌شود که ممکن است در ابتدا بتوانند از مواجهه‌های غیر کشنده جان سالم به در ببرند. حتی انگل‌هایی که به حیواناتی می‌چسبند که روزها یا هفته‌ها پس از تجویز دارو به آنها درمان شده‌اند، هنوز با مقدار کافی ماده فعال برای کشتن آنها در تماس هستند. در طول زمان حفاظتی، مشخصات فارماکوکینتیک اطمینان حاصل می کند که غلظت در خون و بافت ها بالاتر از حداقل سطح موثر باقی می ماند. به دلیل این خاصیت، اثربخشی دارو طولانی‌تر است، که باعث می‌شود دوز ماهانه برای اکثر برنامه‌های درمانی کارآمد باشد.

انسداد مکانیسم های عصبی جبرانی

مطالعات الکتروفیزیولوژیک نشان دهنده انسداد عصبی

محققان مستقیماً با استفاده از روش‌های الکتریکی در آزمایشگاه، اثرات فلورالانر را بر روی سلول‌های عصبی بندپایان منفرد آزمایش کرده‌اند. هنگامی که GABA یا گلوتامات گیرنده های هدف را تحریک می کند، این مطالعات نشان می دهد که جریان های کلرید به روشی مسدود می شوند که بستگی به دوز دارد. آزمایشات وصله{2}}کلمپ نشان می‌دهد که این ترکیب به منافذ کانال یونی متصل می‌شود و از نظر فیزیکی از عبور کلرید جلوگیری می‌کند، حتی زمانی که انتقال‌دهنده‌های عصبی طبیعی به مکان‌های گیرنده متصل می‌شوند.

سینتیک اتصال نشان می دهد که مولکول ها به سرعت به کانال های هدف متصل می شوند و سپس به آرامی از هم جدا می شوند. این هم توضیح می دهد که اثرات ضد انگلی با چه سرعتی شروع به کار می کنند و چقدر طول می کشند.

این طیف وسیع عمل نشان می دهد که چگونه سیستم های سیگنالینگ GABA و گلوتامات در حیوانات ثابت مانده اند. مطالعات زیست‌شناسی مولکولی که به دنباله‌های گیرنده از گونه‌های انگل مختلف نگاه می‌کنند، نشان می‌دهند که مناطق کانالی که فلورالانر در آن متصل می‌شود، بسیار مشابه هستند. این توضیح می دهد که چرا در محیط های بالینی بسیار خوب عمل می کند. به همین دلیل، مقاومت متقاطع بین انواع مختلف داروهای ضد انگلی هنوز ممکن نیست.

ارزیابی ایمنی از طریق آزمایش عصبی

مطالعات سم شناسی اثرات احتمالی مغز در گونه های حیوانی هدف را در دوزهای بالاتر از آنچه که به طور معمول ایمن در نظر گرفته می شود بررسی کرده است. به عنوان بخشی از این مطالعات، آزمون های رفتاری،

نفوذپذیری غشا و ورود سلولی

انگل هایی که یک قرص فلورالانر حاوی خون می خورند، سفر این ترکیب را از طریق سلول ها آغاز می کنند. از آنجا که چربی دوست است، می تواند به سرعت از اپیتلیوم روده دستگاه گوارش انگل عبور کرده و به همولنف که مانند خون برای بندپایان است، عبور کند. این ترکیب سپس به بافت عصبی حرکت می‌کند، جایی که توانایی آن برای حل شدن در لیپیدها دوباره به آن اجازه می‌دهد از غشاهای سلولی عبور کند و به اهداف درون سلول‌ها و آنهایی که به غشاء متصل هستند برسد. این ورود مؤثر به سلول به این معنی است که انگل‌ها نمی‌توانند رفتار خود را تغییر دهند تا در معرض قرار نگیرند. حتی گونه‌هایی که آهسته غذا می‌خورند یا فقط مقادیر کمی خون می‌خورند، می‌توانند به اندازه کافی در داخل سلول‌های خود تجمع کنند تا اثرات عصبی داشته باشند.

همانطور که اثرات شروع می شود، رفتار افراد کمی تغییر می کند، زیرا هماهنگی حرکتی آنها بدتر می شود. نورون های حرکتی توانایی کار خود را از دست می دهند که منجر به فلج می شود که اشغال گیرنده پیش رونده نامیده می شود. در برخی موارد، مسیرهای عصبی کنترل فرآیندهای مهمی مانند تنفس و ضربان قلب را متوقف می‌کنند که انگل را می‌کشد.

پایداری متابولیک که فعالیت ضد انگلی را طولانی می کند

ساختار شیمیایی فلورالانر شامل بخش هایی است که از تجزیه شدن آن توسط متابولیسم در پستاندارانی که آن را آلوده می کند و انگل هایی که روی آنها زندگی می کنند جلوگیری می کند. این ثبات به توضیح اینکه چرا این دارو برای مدت طولانی تری در آزمایشات بالینی کار می کند کمک می کند. این ماده به آرامی توسط آنزیم های موجود در کبد پستانداران تجزیه می شود.