علم پشت گیرنده های Fluralaner و GABA

فلورالانربه یکی از مهمترین ترکیبات ایزوکسازولین مورد مطالعه در انگل شناسی و فارماکولوژی دامپزشکی مدرن تبدیل شده است. قدرت قابل توجه آن در برابر انگل های خارجی - کنه، کک، و سایر بندپایان - ناشی از یک مکانیسم مولکولی دقیق شامل گیرنده های انتقال دهنده عصبی مهاری در سیستم عصبی بندپایان است. درک نحوه تعامل فلورالانر با گیرنده‌های GABA، پنجره‌ای را به این موضوع باز می‌کند که چرا این مولکول بسیار مؤثر عمل می‌کند و چرا این نوید را برای ادامه تحقیقات و توسعه تجاری دارد.

قرص فلورالانر

1. مشخصات عمومی (در انبار)
(1) راه حل
(2) تبلت
(3) تزریق
(4) اسپری کنید
(5) قطره
2. سفارشی سازی:
ما به صورت جداگانه، OEM/ODM، بدون نام تجاری، فقط برای تحقیقات علمی مذاکره خواهیم کرد.
کد داخلی:BM-2-079
Fluralaner CAS 864731-61-3
بازار اصلی: ایالات متحده آمریکا، استرالیا، برزیل، ژاپن، آلمان، اندونزی، انگلستان، نیوزیلند، کانادا و غیره

چگونه Fluralaner به گیرنده های GABA بندپایان متصل می شود؟

مبنای ساختاری صحافی انتخابی

فلورالانر یک ترکیب ایزوکسازولین است که به دلیل توانایی قوی خود در اتصال به کانال‌های یونی دردار{0} لیگاند در بی مهرگان شناخته شده است. این مولکول دارای داربست معطری است که تری فلورومتیل-جایگزین شده است و به خوبی در یک نقطه اتصال آلوستریک در حوزه گذرنده کانال‌های کلرید دردار GABA{3}} سخت پوستان قرار می‌گیرد. این جیب از نظر فیزیکی از سایت تشخیص GABA جدا است. گاهی اوقات آن را محل اتصال TBOB (t-بوتیل بی سیکلوفسفوروتیونات) یا سایت آنتاگونیست غیررقابتی می نامند. این بدان معنی است که fluralaner برای یک نقطه با GABA رقابت نمی کند.

مطالعات الکتروفیزیولوژی بر روی گیرنده‌های GABA مگس سرکه و Musca domestica تایید کرده‌اند که فلورالانر می‌تواند به غلظت‌های بازدارنده نانومولار برسد (مقدار IC₉0 اغلب زیر 10 نانومولار در آماده‌سازی‌های بندپایان گزارش می‌شود)، که بسیار متفاوت از میزان اتصال آن به گیرنده‌های GABA است. این مولکول انتخابی است زیرا توالی زیرواحدهای گیرنده بندپایان و مهره داران، به ویژه در مارپیچ های گذرنده M2 و M3 متفاوت است.

این توضیح مولکولی برای اینکه چرا برای گونه‌های غیر هدف-بی خطر است، می‌دهد.

انتخاب پذیری زیر واحد گیرنده در بندپایان

Fluralaner روی همه زیرگروه‌های گیرنده GABA یکسان عمل نمی‌کند. دانشمندان دریافته‌اند که گیرنده‌های دارای زیرواحد RDL (مقاومت در برابر دیلدرین) قوی‌ترین توانایی اتصال را دارند. این به این دلیل است که زیرواحد RDL اصلی ترین زیرواحد بازدارنده است که در اکثر گونه های حشرات یافت می شود، از کنه سیاه- تا کک گربه. جیب گذرنده آبگریز زیرواحد RDL کاملاً با زنجیره های جانبی چربی دوست فلورالانر مطابقت دارد، مجتمع دارو-گیرنده را پایدار نگه می دارد و کانال را برای مدت طولانی تری مسدود می کند.

Fluralaner و رابط بین غشایی کانال‌های دردار{0} GABA

معماری منطقه منفذ کانال

کانال‌های کلریدی که توسط GABA فعال می‌شوند، بخشی از ابرخانواده گیرنده حلقه Cys-می‌باشند. هر گیرنده فعال از پنج زیرواحد تشکیل شده است که به طور متقارن در اطراف یک حفره{2} رسانای یون مرکزی گروه بندی شده اند. هر زیر واحد دارای چهار مارپیچ در حوزه گذر غشایی خود (M1-M4) است. مارپیچ M2 از هر زیرواحد منافذ کانال را می پوشاند. محل اتصال آنتاگونیست غیررقابتی در نقطه تلاقی دو مارپیچ M2 و M3 مجاور، در اعماق سطح لیپیدی{11}} رو به روی سطح بین غشایی است. دقیقا همین جاستفلورالنربه غشای سلولی می چسبد.

این تعامل با استفاده از مطالعات اتصال محاسباتی و سنجش جابجایی لیگاند رادیویی با جزئیات زیاد ترسیم شده است.

با باقیمانده‌های لوسین و ترئونین در مارپیچ M2، حلقه ایزوکسازولین فلورالانر پیوندهای آبگریز حیاتی ایجاد می‌کند. در همان زمان، گروه آریل فلوئوردار این ترکیب در یک فضای دافع آب{2} در نقطه‌ای که M1 و M2 به هم می‌رسند، فرو می‌رود. این دو نقطه تماس یک کمپلکس پایدار-با میل ترکیبی ایجاد می‌کنند که جریان یون‌های کلرید را از طریق کانال متوقف می‌کند.

عواقب بلوک گذرنده

هنگامی که منافذ گذرنده از نظر فیزیکی مسدود می شود، رسانایی کلرید به شدت کاهش می یابد. در نورون‌های بندپایان سالم، ورودی کلرید GABA{1}} اصلی‌ترین چیزی است که مانع از عملکرد خارج از کنترل نورون‌ها می‌شود.

این کار را با ایجاد شارژ بیشتر و هیپرپلاریزه کردن غشا انجام می دهد. تماس گذرنده غشایی جایی است که فلورالنر قرار می گیرد که این ترمز را کاملاً از بین می برد. نتیجه یک واکنش زنجیره ای دپلاریزاسیون عصبی کنترل نشده است که باعث نارسایی حرکتی، تشنج و در نهایت فلج در بندپایان مبتلا می شود. ضبط‌شده‌های منتشرشده با چسب{3}}کلمپ از نورون‌های Rhipicephalus microplus نشان داده‌اند که پس از مصرف خوراکی یا استفاده موضعی دارو، همه کانال‌ها در سطوحی مشابه با قرار گرفتن در معرض پلاسمای درمانی مسدود می‌شوند.

چرا فعال سازی گیرنده گابا برای فعالیت فلورالانر اهمیت دارد؟

نقش دولت دروازه کانال

در نگاه اول، ممکن است منطقی نباشد، اما فعال کردن گیرنده‌های GABA، اثر بازدارندگی فلورالانر را قوی‌تر می‌کند. این به این دلیل است که وقتی کانال از شکل استراحت (بسته) خود به شکل باز (حساسیت زدایی) تغییر می کند، دسترسی به محل اتصال آنتاگونیست غیررقابتی در حوزه گذرنده آسان تر است. هنگامی که پروتئین در حالت استراحت است، باقیمانده های آبگریز تا حدی محفظه اتصال را مسدود می کنند و ورود داروها را سخت تر می کند. انتشار درون زا GABA باعث ایجاد دروازه کانال می شود که شکل مارپیچ M2 را تغییر می دهد. این باعث می‌شود که جیب پهن‌تر شود و سرعت اتصال فلورالنر بسیار افزایش می‌یابد.

این اثر "{0}}بلاک کانال باز" در زمینه داروشناسی گیرنده حلقه Cys-به خوبی شناخته شده است. این بدان معنی است که فلورالانر با اتصال به فعالیت GABA در سیستم عصبی بندپایان کار می کند. بنابراین، سیناپس‌های فعال به بهترین مکان برای ساخت دارو تبدیل می‌شوند.

حالت-مهار گیرنده GABA وابسته توسط Fluralaner

پروفایل جنبشی تعامل دارو و گیرنده

مهار وابسته به حالت زمانی است که یک مولکول در حالت‌های ساختاری خاصی به پروتئین هدف با شدت بیشتری متصل می‌شود. برای فلورالانر، مطالعات با استفاده از تخم‌های Xenopus laevis که زیرواحدهای RDL بندپایان نوترکیب را تولید می‌کنند، نشان داده‌اند که حالت‌های گیرنده باز و حساسیت‌زدایی، ثابت‌های ارتباطی بسیار بالاتری نسبت به حالت استراحت دارند. در مقابل، سرعت جداسازی بدون توجه به شکلی که کانال باشد کند باقی می‌ماند.

این ویژگی پویا در زندگی واقعی مفید است. چونفلورالنراساساً در کانال باز یا آرام گیر می کند،

انتشار مکرر GABA در اتصالات عصبی عضلانی بندپایان، داروی بیشتری را در گیرنده ایجاد می کند و انسداد را در طول زمان قوی تر می کند. این فرآیند ممکن است به توضیح اینکه چرا اثرات دارو در آزمایشگاه-هفته‌ها تا ماه‌ها پس از کنترل انگل‌های خارجی تنها پس از یک بار مصرف طولانی است، کمک کند.

پیامدهای مکانیزم های مقاومتی

درک مقاومت نیز با دانستن نحوه عملکرد اتصال وابسته به حالت- کمک می‌کند. جهش های نقطه ای در زیر واحد RDL، به ویژه جایگزینی A301S/G در مارپیچ M2، در بسیاری از جمعیت های مگس سرکه، پشه ها و کنه ها یافت شده است. این جهش ها اتصال فلورالانر را با بهم ریختن مکمل هندسی پاکت گذرنده سخت تر می کند.

بندپایانی که این تغییرات را دارند و به داروها مقاوم هستند، مقادیر IC₉0 بسیار بالاتری دارند. این به این دلیل است که کمپلکس‌های گیرنده دارو پایداری کمتری دارند. برای مدیریت طولانی‌مدت داروهای کلاس ایزوکسازولین-، همچنان مهم است که روی ژن‌های RDL در جمعیت‌های آفت هدف نظارت شود.

از اتصال گیرنده گابا تا اختلال عملکرد کانال کلرید

اختلال در انتقال عصبی مهاری

شکست کانال کلرید نزدیکترین رویداد فیزیولوژیکی است که اتصال مولکولی را به اثرات مضر بر موجودات زنده متصل می کند. در موقعیت‌های سالم، کلریدی که از کانال‌های دردار گابا{1}} وارد می‌شود، پتانسیل غشایی را در نورون‌های سخت پوستان و انتهای عصب حرکتی منفی نگه می‌دارد. هنگامی که محاصره ناشی از فلورالانر این هجوم را متوقف می کند، تعادل یونی به سمت دپلاریزاسیون پایدار غشاء تغییر می کند. هنگامی که نورون ها آسیب می بینند، به حالتی می روند که به آن شلیک تونیک می گویند، یعنی زمانی که آنها پتانسیل های عمل را بدون کنترل تمام مدت به بیرون ارسال می کنند. این کار تمام منابع سیناپسی را مصرف می کند و خروجی موتور را ناپایدار می کند.

ضبط الکترومیوگرافی از عضلات پای کنه که در معرض مقادیر ایزوکسازولین مشابه مقادیر موجود در بدن قرار گرفته بودند، این تغییر را در زمان واقعی مشاهده کردند، و نشان دادند که عضلات از انفجارهای ریتمیک حرکتی به انقباضات کزاز پایدار در عرض چند دقیقه پس از قرار گرفتن در معرض دارو تبدیل شدند.

هدایت کلرید و کشندگی بندپایان

ارتباط واضحی بین کاهش هدایت کلرید و مرگ بندپایان وجود دارد. محققانی که جریان کلرید را از طریق اعصاب و ماهیچه‌های بندپایان اندازه‌گیری کردند، دریافتند که کاهش رسانایی کلرید GABA{1}}به میزان بیش از 70 درصد به طور مداوم باعث نارسایی حرکتی می‌شود که قابل رفع نیست.

دوز استاندارد فلورالانر منجر به غلظت‌هایی می‌شود که رسانایی کلرید را بالاتر از این سطح در گونه‌های بندپایانی که حساس هستند، مسدود می‌کند. این امر به ویژه برای تولید واسطه‌های دارویی مهم است زیرا این فرآیند در انواع مختلف بندپایان مانند کنه سخت، کنه نرم، کک و شپش، حتی اگر این گروه‌ها ژنوم‌های بسیار متفاوتی دارند، یکسان عمل می‌کند. از آنجایی که ناحیه گذر غشایی زیرواحد RDL ثابت می ماند، فلورالانر می تواند به عنوان داربست برای بسیاری از انواع مختلف مطالعه و رشد انگل استفاده شود.

نتیجه گیری

علاوه بر این،فلورالانردارای اثرات ضد انگلی قوی است که از مسدود کردن کانال‌های کلرید GABA{0}}در سطوح مولکولی متعدد ناشی می‌شود. این باعث یک واکنش زنجیره ای بیش تحریک عصبی می شود که بندپایانی را می کشد که در غلظت های نانومولاری آسیب پذیر هستند، با اتصال به رابط غشایی RDL{2}}حاوی گیرنده ها، بهره گیری از دسترسی وابسته به حالت{3}، و به طور مداوم رسانایی کلرید را مسدود می کند. ایمن است زیرا فقط به انواع خاصی از گیرنده های بندپایان متصل می شود و نه به گیرنده های پستانداران. با پیشرفت تحقیقات در مورد شیمی ایزوکسازولین، فلورالانر همچنان در تجارت و به عنوان مدلی برای طراحی مولکول های ضد انگلی جدید استفاده خواهد شد.

سوالات متداول

برای تامین Fluralaner Premium با Bloomtechz شریک شوید

در بلوم تکز، ما بیش از 12 سال تجربه در سنتز آلی و یک مرکز تولید 100,000-- متر مربعی داریم که دارای گواهی GMP است و استانداردهای FDA ایالات متحده، اتحادیه اروپا، ژاپن و چین را برآورده می‌کند. به عنوان قابل اعتمادفلورالنرارائه‌دهنده، ما محصولات واسطه‌ای{0}}دارویی ارائه می‌دهیم که سه بار از نظر کیفیت به‌شدت بررسی شده‌اند: در کارخانه، توسط تیم QA/QC خود ما، و توسط یک مقام-طرف سوم. تدارکات مدیریت‌شده ERP ما مطمئن می‌شود که زمان‌های انتظار درست است، قیمت‌ها مشخص است و کارهای گمرکی به راحتی انجام می‌شود. بلوم تکز عرضه ای قابل اعتماد و با قیمت نسبتاً قابل اعتماد ارائه می دهد که با مسئولیت واقعی پشتیبانی می شود، خواه به مقادیر کم برای آزمایشگاه یا مقادیر زیاد برای یک تجارت نیاز داشته باشید.

مستقیماً با تیم ما تماس بگیریدSales@bloomtechz.comبرای بحث در مورد نیازهای منبع خود

مراجع

1. Ozoe, Y., Asahi, M., Ozoe, F., Nakahira, K., & Mita, T. (2010). ایزوکسازولین ضد انگلی A1443 یک مسدود کننده قوی کانال های کلرید دردار با لیگاند حشرات است. ارتباطات تحقیقات بیوشیمیایی و بیوفیزیکی، 391 (1)، 744-749.

2. Gassel, M., Wolf, C., Noack, S., Williams, H., & Ilg, T. (2014). فلورالانر اکتوپارازیت کش جدید ایزوکسازولین: مهار انتخابی بندپایان -اسید آمینو بوتیریک- و کانال های کلرید دردار گلوتامات{10} و فعالیت حشره کش/ کنه کش. بیوشیمی حشرات و زیست شناسی مولکولی، 45، 111-124.

3. ناکائو، تی، بانبا، اس.، نومورا، ام.، و هیراسه، ک. (2013). حشره‌کش‌های متا دیامیدی که در مکان‌های مجزای گیرنده RDL GABA نسبت به آنتاگونیست‌های غیررقابتی معمولی عمل می‌کنند. بیوشیمی حشرات و زیست شناسی مولکولی، 43 (4)، 366-375.

4. ایهارا، ام.، باکینگهام، اس دی، ماتسودا، ک.، و ساتل، دی بی (2017). مهارکننده‌های کانال‌های کلرید دردار گابا: نحوه عملکرد و مقاومت. بیوشیمی و فیزیولوژی آفت کش ها، 137، 37-47.

5. Rufener, L., Danelli, V., Bertrand, D., & Sager, H. (2017). لوتیلانر اکتوپارازیت کش جدید ایزوکسازولین (Credelio™): یک آنتاگونیست غیررقابتی خاص برای کانال‌های کلرید دردار {{8}آمینوبوتیریک اسید-بی مهرگان (GABACls). انگل ها و ناقلان، 10(1)، 1-12.

6. Casida، JE، و Durkin، KA (2015). اهداف جدید آفت کش های گیرنده گابا بیوشیمی و فیزیولوژی آفت کش ها، 121، 22-30.