نقش متابولیسم کلسترول در تنظیم پاسخ های ضد تومور با واسطه ماکروفاژها

خلاصه

کلسترولمتابولیسم نقش مهمی در عملکرد و پلاریزاسیون ماکروفاژها ایفا می کند، جمعیتی ناهمگن از سلول های ایمنی با نقش های متنوع در پیشرفت سرطان. این مقاله به بررسی درک کنونی از نحوه متابولیسم کلسترول می‌پردازد که پاسخ‌های ضد توموری با واسطه ماکروفاژها را تنظیم می‌کند و استراتژی‌های درمانی بالقوه را برجسته می‌کند.

معرفی

متابولیسم کلسترول یک فرآیند بیولوژیکی پیچیده است که شامل سنتز، انتقال، ذخیره و تخریب کلسترول در بدن می شود. کلسترول یک مولکول چربی ضروری است که به عنوان یک جزء ساختاری غشای سلولی عمل می کند و پیش ساز سنتز هورمون های مختلف، اسیدهای صفراوی و ویتامین D است.

اکثر کلسترول در بدن در کبد و روده سنتز می شود و کبد محل اصلی سنتز است. سنتز کلسترول با تبدیل استیل-CoA، محصول جانبی متابولیسم سلولی، به 3-هیدروکسی-3-متیل گلوتاریل-CoA (HMG-CoA) آغاز می شود. این واکنش توسط آنزیم HMG-CoA ردوکتاز، که یک آنزیم تنظیم کننده کلیدی در سنتز کلسترول است، کاتالیز می شود.

پس از سنتز، کلسترول به صورت ذرات لیپوپروتئین در سراسر بدن منتقل می شود. طبقات اصلی لیپوپروتئین ها عبارتند از لیپوپروتئین با چگالی بالا (HDL)، لیپوپروتئین با چگالی کم (LDL) و لیپوپروتئین با چگالی بسیار کم (VLDL). ذرات HDL کلسترول را از بافت ها برای دفع به کبد منتقل می کنند، در حالی که ذرات LDL و VLDL کلسترول را از کبد به بافت ها منتقل می کنند.

متابولیسم کلسترول در ماکروفاژها

ماکروفاژها برای بیوژنز غشایی، سیگنال دهی و تولید سیتوکین به کلسترول متکی هستند. کلسترول را می توان به صورت درون زا سنتز کرد یا از طریق گیرنده های پاک کننده از محیط به دست آورد. تعادل بین سنتز و جریان کلسترول به شدت توسط آنزیم ها و ناقلان مختلف، از جمله 3-هیدروکسی-3-متیل گلوتاریل-کوآ ردوکتاز (HMGCR) و انتقال دهنده های کاست اتصال دهنده ATP (ABC) تنظیم می شود.

نقش متابولیسم کلسترول در پلاریزاسیون ماکروفاژها

پلاریزاسیون ماکروفاژها به سمت فنوتیپ M1 (به طور کلاسیک فعال) یا M2 (به طور متناوب فعال شده) تحت تأثیر متابولیسم کلسترول است. ماکروفاژهای M1 که با تولید سیتوکین های پیش التهابی بالا مشخص می شوند، برای عملکرد مطلوب به کلسترول نیاز دارند. در مقابل، ماکروفاژهای M2 که رشد تومور و رگزایی را افزایش می دهند، با افزایش ذخیره کلسترول مرتبط هستند.

متابولیسم کلسترول و پاسخ های ضد توموری با واسطه ماکروفاژها

شواهد انباشته نشان می دهد که تعدیل متابولیسم کلسترول می تواند قطبش ماکروفاژها را به سمت یک فنوتیپ ضد تومور منحرف کند. به عنوان مثال، مهار سنتز کلسترول از طریق مهارکننده‌های HMGCR باعث افزایش پلاریزاسیون M1 و افزایش کشتن تومور با واسطه ماکروفاژها می‌شود. برعکس، تحریک جریان کلسترول با تنظیم مجدد انتقال دهنده های ABC به قطبش M2 و پیشرفت تومور کمک می کند.

راهبردهای درمانی هدف قرار دادن متابولیسم کلسترول

چندین استراتژی درمانی برای هدف قرار دادن متابولیسم کلسترول در ماکروفاژها برای درمان سرطان در حال بررسی هستند. اینها شامل استفاده از مهارکننده‌های HMGCR برای ترویج قطبش ضد تومور M1، و همچنین توسعه داروهای جدیدی است که جریان کلسترول را تحریک می‌کند و قطبش M2 محرک تومور را مهار می‌کند.

آخرین تحقیقات

در 19 آوریل، گروه تحقیقاتی وانگ هونگیان در مرکز تعالی علوم سلولی مولکولی، آکادمی علوم چین، با همکاری دانشگاه شانگهای، دانشگاه فودان و دانشگاه شانگهای جیائو تونگ، مقاله آنلاینی با عنوان 25-هیدروکسی کلسترول تنظیم کننده لیزوزوم منتشر کرد. فعال سازی و متابولیسم AMP کیناز در ایمنی مقاله تحقیقاتی در مورد برنامه ریزی مجدد برای آموزش ماکروفاژهای سرکوب کننده سیستم ایمنی. این مطالعه آنزیم کلیدی متابولیسم کلسترول CH25H و متابولیت 25-HC را کشف کرد که فعال شدن ماکروفاژهای التهابی را مهار می‌کند، یک هدف متابولیک جدید برای ایمونوتراپی تومور که ماکروفاژها را هدف قرار می‌دهد، و روشی را برای برنامه‌ریزی مجدد متابولیسم کلسترول برای تنظیم ایمنی ذاتی پیشنهاد می‌کند. بینش جدیدی به دست آورد

در پاسخ به عفونت میکروبی پاتوژن، ماکروفاژها می توانند سیتوکین ها و اینترفرون های پیش التهابی ترشح کنند تا عوامل بیماری زا را از بین ببرند. آنها می توانند به تحریک ریزمحیط تومور یا سیتوکین IL-4/IL-13 پاسخ دهند و سیتوکین های ضد التهابی و آرژیناز (Arg1) را برای مصرف آرژنین در ریزمحیط بیان کنند و از تکثیر سلول های T و تومور جلوگیری کنند. توابع کشتن متابولیت های کلسترول اجزای مهم غشای سلولی و غشای اندامک ها هستند و می توانند تکثیر سلولی، مهاجرت، التهاب و سایر عملکردها را تنظیم کنند، در حالی که اختلالات کلسترول با انواع بیماری ها مرتبط است. قبلاً، مطالعات نشان داده بود که تجمع 7-دهیدرکلسترول می‌تواند باعث تولید اینترفرون نوع I شود، که برخلاف عملکرد اینترفرون مهارکننده کلسترول است. کلسترول برای تولید 25-هیدروکسی کلسترول (25-HC) اکسید می شود. به نوبه خود، 25-HC برای تولید 7a،{10}}هیدروکسی کلسترول اکسید می‌شود. 25-HC و 7a،25-هیدروکسی کلسترول در خون محیطی بیماران مبتلا به بیماری خودایمنی لوپوس اریتماتوز سیستمیک (SLE) افزایش می‌یابد. 7a،{15}هیدروکسی کلسترول با اتصال و فعال کردن گیرنده EBI2 جفت شده با پروتئین G در سطح ماکروفاژها، شروع SLE را کاهش می‌دهد و از بیان کموکاین‌ها و عوامل التهابی مختلف جلوگیری می‌کند. با این حال، نحوه تنظیم متابولیسم کلسترول عملکردهای سرکوب کننده سیستم ایمنی و مکانیسم های مولکولی ماکروفاژهای مرتبط با تومور (TAMs) نامشخص است.

این تیم از سه نوع ماکروفاژهای سرکوبگر سیستم ایمنی، یعنی ماکروفاژهای M2 تحریک شده توسط سیتوکین های IL-4 و IL-13، ماکروفاژهای انکوبه شده در محیط شرطی شده از رده سلولی سرطان کبد Hepa1-6 و تومور جامد استفاده کردند. بافت ها TAM های مرتب شده برای سطوح بیان آنزیم های متابولیسم کلسترول غربالگری شدند، و مشخص شد که کلسترول 25-هیدروکسیلاز (CH25H) به شدت بیان می شود. مطالعات قبلی تأیید کرده‌اند که عفونت بیان بالای CH25H را افزایش می‌دهد و کلسترول را به 25-HC اکسید می‌کند و در نتیجه مانع از حمله ویروس به سلول‌های میزبان از طریق همجوشی غشایی می‌شود. این مطالعه افزایش سطح اکسیسترول 25-HC را در ماکروفاژهای M2، TAMها و بافت‌های تومور نشان داد. با تجزیه و تحلیل داده‌های منتشر شده، scRNA-seq دریافت که CH25H به شدت در MARCO+TAMs یا LYVE{13}}TAMs در انواع بافت‌های تومور جامد بیان می‌شود و با پیش آگهی بیماران تومور همبستگی منفی دارد.

علاوه بر این، مطالعات نشان داده اند که اسید لاکتیک در ریزمحیط تومور می تواند Ch25h را القا کند و سیتوکین IL-4/IL-13 رونویسی Ch25h را از طریق فاکتور رونویسی STAT6 تنظیم می کند. 25-HC انباشته شده در لیزوزوم‌های ماکروفاژ تجمع می‌یابد و با کلسترول رقابت می‌کند تا به پروتئین سیگنال‌دهنده GPR155 موضعی لیزوزوم متصل شود تا از فعال‌سازی mTORC1 جلوگیری کند. با افزایش فعال‌سازی AMPKa، فاکتور رونویسی STAT6 در سرین 564 فسفریله می‌شود تا فعالیت رونویسی STAT6 را افزایش داده و ماکروفاژها را برای تولید بیشتر Arg1 و عوامل ضدالتهابی تقویت کند. در ماکروفاژها، حذف Ch25h می‌تواند عملکرد سرکوب‌کننده سیستم ایمنی TAM را معکوس کند و از توسعه تومورهای زیر جلدی مختلف، همراه با افزایش نفوذ و فعال‌سازی سلول‌های T و بیان بالای نقطه بازرسی ایمنی PD{15}} در بافت‌های تومور جلوگیری کند. بنابراین، ترکیب آنتی بادی های مونوکلونال ضد PD1 می تواند اثر ضد تومور را افزایش دهد.

به طور خلاصه، هدف قرار دادن کلسترول اکسیداز CH25H تبدیل "تومورهای سرد" به "تومورهای گرم" را ترویج می کند و نقاط بازرسی ایمنی را برای بهبود کارایی ایمنی تومور ترکیب می کند. این تیم مفهوم مکان یابی اکسیسترول و کلسترول در لیزوزوم ها و تعادل متقابل بین این دو را برای تنظیم سرنوشت ماکروفاژها پیشنهاد کردند. در همان زمان، آنها کلسترول اکسیداز CH25H و اکسیسترول 25-HC را از زمینه عفونت به حوزه ایمونوتراپی تومور گسترش دادند.

نتیجه

متابولیسم کلسترول نقش اساسی در تنظیم پلاریزاسیون و عملکرد ماکروفاژها در سرطان دارد. با هدف قرار دادن متابولیسم کلسترول، ممکن است بتوانیم از پتانسیل ضد توموری ماکروفاژها استفاده کنیم و استراتژی‌های درمانی جدیدی برای درمان سرطان ایجاد کنیم. تحقیقات آینده باید بر روشن کردن مکانیسم‌های مولکولی زیربنایی پلاریزاسیون ماکروفاژی با واسطه کلسترول و بررسی پتانسیل بالینی درمان‌های هدفمند متابولیسم کلسترول متمرکز شود.