مطالعه بر روی متابولیسم کلسترول تنظیم کننده ضد تومور ماکروفاژ

کلسترول چیست؟

کلسترولیک ماده لیپید یا چربی مانند است که در خون و در تمام سلول های بدن یافت می شود. نقش مهمی در عملکردهای بیولوژیکی مختلف از جمله تولید هورمون ها، تشکیل غشای سلولی و سنتز ویتامین D ایفا می کند. با این حال، مقادیر بیش از حد کلسترول در خون می تواند مضر باشد، زیرا می تواند در شریان ها تجمع کند. و خطر ابتلا به بیماری های قلبی را افزایش می دهد.

کلسترول BLOOM Tech به دقت تصفیه می شود تا از بالاترین سطح خلوص اطمینان حاصل شود و برای طیف وسیعی از کاربردها از جمله مصارف دارویی، تغذیه ای و تحقیقاتی مناسب است.

کلسترول عمدتاً دو نوع است: کلسترول لیپوپروتئین با چگالی کم (LDL) که به عنوان کلسترول "بد" نیز شناخته می شود، و کلسترول لیپوپروتئین با چگالی بالا (HDL) که اغلب به عنوان کلسترول "خوب" شناخته می شود. کلسترول LDL مسئول رسوب کلسترول در شریان ها است، در حالی که کلسترول HDL به حذف آن کمک می کند و در نتیجه خطر تصلب شرایین را کاهش می دهد.

حفظ سطح کلسترول سالم برای سلامت کلی مهم است. این را می توان از طریق یک رژیم غذایی متعادل، ورزش منظم، و در برخی موارد، داروهای تجویز شده توسط یک متخصص مراقبت های بهداشتی به دست آورد. رژیم غذایی با چربی های اشباع شده و کلسترول کم و سرشار از میوه ها، سبزیجات، غلات کامل و پروتئین بدون چربی می تواند به کاهش سطح کلسترول LDL کمک کند. علاوه بر این، ورزش منظم می تواند به افزایش سطح کلسترول HDL و بهبود سلامت قلب و عروق کمک کند.

اهمیت فیزیولوژیکی کلسترول

کلسترول در بسیاری از فرآیندهای فیزیولوژیکی در بدن انسان نقش اساسی دارد. این یکی از اجزای مهم غشای سلولی است که ثبات و یکپارچگی ساختاری را برای سلول ها فراهم می کند. غشای تمام سلول‌های حیوانی حاوی کلسترول است که به حفظ سیالیت و نفوذپذیری آنها کمک می‌کند و به مواد ضروری اجازه عبور می‌دهد و در عین حال از مواد مضر جلوگیری می‌کند.

علاوه بر این، کلسترول به عنوان پیش ساز برای سنتز هورمون های مختلف از جمله هورمون های جنسی مانند تستوسترون و استروژن و همچنین هورمون های آدرنال مانند کورتیزول عمل می کند. همچنین برای تولید ویتامین D در پوست هنگام قرار گرفتن در معرض نور خورشید ضروری است.

کلسترول همچنین در متابولیسم چربی ها نقش دارد و به هضم و جذب چربی های غذایی کمک می کند. در تشکیل اسیدهای صفراوی نقش دارد که به امولسیون کردن چربی ها در روده کوچک کمک می کند و باعث تجزیه و جذب آنها در جریان خون می شود.

مطالعه مکانیسم جدیدی از متابولیسم کلسترول را نشان می دهد که ضد تومور ماکروفاژی را تنظیم می کند

در 19 آوریل، گروه تحقیقاتی وانگ هونگیان در مرکز تعالی علوم سلولی مولکولی، آکادمی علوم چین، با همکاری دانشگاه شانگهای، دانشگاه فودان و دانشگاه شانگهای جیائو تونگ، مقاله آنلاینی با عنوان 25-هیدروکسی کلسترول تنظیم کننده لیزوزوم منتشر کرد. فعال سازی و متابولیسم AMP کیناز در ایمنی مقاله تحقیقاتی در مورد برنامه ریزی مجدد برای آموزش ماکروفاژهای سرکوب کننده سیستم ایمنی. این مطالعه آنزیم کلیدی متابولیسم کلسترول CH25H و متابولیت 25-HC را کشف کرد که فعال شدن ماکروفاژهای التهابی را مهار می‌کند، یک هدف متابولیک جدید برای ایمونوتراپی تومور که ماکروفاژها را هدف قرار می‌دهد، و روشی را برای برنامه‌ریزی مجدد متابولیسم کلسترول برای تنظیم ایمنی ذاتی پیشنهاد می‌کند. بینش جدیدی به دست آورد

در پاسخ به عفونت میکروبی پاتوژن، ماکروفاژها می توانند سیتوکین ها و اینترفرون های پیش التهابی ترشح کنند تا عوامل بیماری زا را از بین ببرند. آنها می توانند به تحریک ریزمحیط تومور یا سیتوکین IL-4/IL-13 پاسخ دهند و سیتوکین های ضد التهابی و آرژیناز (Arg1) را برای مصرف آرژنین در ریزمحیط بیان کنند و از تکثیر سلول های T و تومور جلوگیری کنند. توابع کشتن متابولیت های کلسترول اجزای مهم غشای سلولی و غشای اندامک ها هستند و می توانند تکثیر سلولی، مهاجرت، التهاب و سایر عملکردها را تنظیم کنند، در حالی که اختلالات کلسترول با انواع بیماری ها مرتبط است. قبلاً، مطالعات نشان داده بود که تجمع 7-دهیدرکلسترول می‌تواند باعث تولید اینترفرون نوع I شود، که برخلاف عملکرد اینترفرون مهارکننده کلسترول است. کلسترول برای تولید 25-هیدروکسی کلسترول (25-HC) اکسید می شود. به نوبه خود، 25-HC برای تولید 7a،{10}}هیدروکسی کلسترول اکسید می‌شود. 25-HC و 7a،25-هیدروکسی کلسترول در خون محیطی بیماران مبتلا به بیماری خودایمنی لوپوس اریتماتوز سیستمیک (SLE) افزایش می‌یابد. 7a،{15}هیدروکسی کلسترول با اتصال و فعال کردن گیرنده EBI2 جفت شده با پروتئین G در سطح ماکروفاژها، شروع SLE را کاهش می‌دهد و از بیان کموکاین‌ها و عوامل التهابی مختلف جلوگیری می‌کند. با این حال، نحوه تنظیم متابولیسم کلسترول عملکردهای سرکوب کننده سیستم ایمنی و مکانیسم های مولکولی ماکروفاژهای مرتبط با تومور (TAMs) نامشخص است.

این تیم از سه نوع ماکروفاژهای سرکوبگر سیستم ایمنی، یعنی ماکروفاژهای M2 تحریک شده توسط سیتوکین های IL-4 و IL-13، ماکروفاژهای انکوبه شده در محیط شرطی شده از رده سلولی سرطان کبد Hepa1-6 و تومور جامد استفاده کردند. بافت ها TAM های مرتب شده برای سطوح بیان آنزیم های متابولیسم کلسترول غربالگری شدند، و مشخص شد که کلسترول 25-هیدروکسیلاز (CH25H) به شدت بیان می شود. مطالعات قبلی تأیید کرده‌اند که عفونت بیان بالای CH25H را افزایش می‌دهد و کلسترول را به 25-HC اکسید می‌کند و در نتیجه مانع از حمله ویروس به سلول‌های میزبان از طریق همجوشی غشایی می‌شود. این مطالعه افزایش سطح اکسیسترول 25-HC را در ماکروفاژهای M2، TAMها و بافت‌های تومور نشان داد. با تجزیه و تحلیل داده‌های منتشر شده، scRNA-seq دریافت که CH25H به شدت در MARCO+TAMs یا LYVE{13}}TAMs در انواع بافت‌های تومور جامد بیان می‌شود و با پیش آگهی بیماران تومور همبستگی منفی دارد.

علاوه بر این، مطالعات نشان داده اند که اسید لاکتیک در ریزمحیط تومور می تواند Ch25h را القا کند و سیتوکین IL-4/IL-13 رونویسی Ch25h را از طریق فاکتور رونویسی STAT6 تنظیم می کند. 25-HC انباشته شده در لیزوزوم‌های ماکروفاژ تجمع می‌یابد و با کلسترول رقابت می‌کند تا به پروتئین سیگنال‌دهنده GPR155 موضعی لیزوزوم متصل شود تا از فعال‌سازی mTORC1 جلوگیری کند. با افزایش فعال‌سازی AMPKa، فاکتور رونویسی STAT6 در سرین 564 فسفریله می‌شود تا فعالیت رونویسی STAT6 را افزایش داده و ماکروفاژها را برای تولید بیشتر Arg1 و عوامل ضدالتهابی تقویت کند. در ماکروفاژها، حذف Ch25h می‌تواند عملکرد سرکوب‌کننده سیستم ایمنی TAM را معکوس کند و از توسعه تومورهای زیر جلدی مختلف، همراه با افزایش نفوذ و فعال‌سازی سلول‌های T و بیان بالای نقطه بازرسی ایمنی PD{15}} در بافت‌های تومور جلوگیری کند. بنابراین، ترکیب آنتی بادی های مونوکلونال ضد PD1 می تواند اثر ضد تومور را افزایش دهد.

به طور خلاصه، هدف قرار دادن کلسترول اکسیداز CH25H تبدیل "تومورهای سرد" به "تومورهای گرم" را ترویج می کند و نقاط بازرسی ایمنی را برای بهبود کارایی ایمنی تومور ترکیب می کند. این تیم مفهوم مکان یابی اکسیسترول و کلسترول در لیزوزوم ها و تعادل متقابل بین این دو را برای تنظیم سرنوشت ماکروفاژها پیشنهاد کردند. در همان زمان، تیم کلسترول اکسیداز CH25H و اکسیسترول 25-HC را از زمینه عفونت به حوزه ایمونوتراپی تومور گسترش داد.