اپی نفرین(آدرنالین) یک انتقال دهنده عصبی و هورمون کاتکول است که به طور گسترده در تهیه داروهایی مانند احیای قلبی، برونشکتازی، آنافیلاکسی و اوروکیناز استفاده می شود. در کاربرد بالینی، روشهای آمادهسازی مرسوم عمدتاً شامل روشهای بیولوژیکی، روشهای شیمیایی و روشهای بیوسنتزی است. این مقاله به تجزیه و تحلیل این روش های آماده سازی می پردازد.
1. روش بیولوژیکی:
بیوسنتز آدرنالین معمولاً از تیروزین به عنوان پیش ماده استفاده می کند که از طریق واکنش های متعدد کاتالیز شده توسط آنزیم تولید می شود. سنتز و کاتالیز این آنزیم ها توسط عوامل مختلفی مانند هورمون ها، انتقال دهنده های عصبی و داروها تنظیم می شود.
1) تبدیل تیروزین هیدروکسیلاز به DOPA:
اولین ترکیباتی که سنتز شدند اسیدهای کربوکسیلیک فنولیک بودند.
اسید کربوکسیلیک فنولیک توسط تیروزین هیدروکسیلاز به 3،4-دی هیدروکسی فنیل آلانین (DOPA) تبدیل می شود. این پاسخ توسط هورمون دوپامین و مشتقات آن، انتقال دهنده های عصبی یا داروهای عصبی تنظیم می شود.
2) DOPA برای تولید دوپامین اکسید می شود:
DOPA دکربوکسیلاز همچنین DOPA را توسط آنزیمی که با سنتز دوپامین واسطه می شود به دوپامین اکسید می کند.
3) N-متیل ترانسفراز دوپامین را برای تولید نوراپی نفرین تحریک می کند:
نوراپی نفرین با اثر دوپامین N-متیل ترانسفراز به اپی نفرین تبدیل می شود.
تکنیک هایی که معمولا در روش های بیولوژیکی مورد استفاده قرار می گیرند شامل مهندسی پروتئین و مهندسی ژن می باشد.
2. روش شیمیایی:
در سنتز شیمیایی، تیروزین و فرمالدئید متیل-DOPA (معرف ماکسول) را از طریق 1،{2}}واکنش افزودن تشکیل میدهند. متیل-DOPA در دمای 60 درجه توسط دکربوکسیلاسیون تجزیه می شود و آدرنالین را تشکیل می دهد.
سنتز شیمیایی اپی نفرین عمدتاً شامل واکنش های زیر است:
1) مایکل افزودن تیروزین و فرمالدئید
تیروزین و فرمالدئید تحت 1،{1}}واکنش افزودن مایکل تحت شرایط واکنش مناسب برای تولید واسطه متیل-DOPA قرار میگیرند.
2) دکربوکسیلاسیون
واسطه متیل-DOPA در دمای بالا از طریق واکنش دکربوکسیلاسیون تجزیه می شود و اپی نفرین را تشکیل می دهد.
از مزایای سنتز شیمیایی آدرنالین می توان به عدم محدود شدن با کاتالیز زیستی، راندمان سنتز بالا و توانایی تهیه انواع مشتقات آدرنالین از طریق تغییرات ساختاری اشاره کرد. با این حال، روش شیمیایی دارای معایبی از جمله فرآیند پیچیده و هزینه بالا است.
3. بیوسنتز:
سنتز بیوسنتزی آدرنالین عمدتاً با استفاده از فناوری سنتز میکروبی انجام می شود. با غربالگری و اصلاح سویه های میکروبی، آنها می توانند آدرنالین تولید کنند.
سویه های میکروبی میزبان معمول تولید برای نوترکیبی ژن شامل اشریشیا کلی، ساکارومایسس سرویزیه، تریکودرما و غیره است و سنتز اپی نفرین با بیان نوترکیب اشریشیا کلی روش محبوب تری است. هسته اصلی روش این است که مسیر متابولیک تیروزین را از سلول خارج کرده و سپس مسیر متابولیک آن را در ظرف کشت می کنیم تا بتواند مقدار زیادی آدرنالین تولید کند. بیشتر این رویکرد خودکار و به راحتی مقیاس پذیر است.
4. نتیجه گیری:
روش های بیولوژیکی، روش های شیمیایی و روش های بیوسنتزی، همگی روش های مرسوم برای تهیه اپی نفرین هستند. روش بیولوژیکی واقعاً می تواند آدرنالین طبیعی را از منظر فیزیولوژی و فارماکولوژی تولید کند و می تواند اثرات دارویی طبیعی را به دست آورد، اما توسط ژن ها و آنزیم ها تنظیم می شود و تهیه آن را دشوار می کند. روش های شیمیایی و بیوسنتزی دارای راندمان بالا و بازدهی بالایی هستند. ویژگی های مشخصه و اصلاح بسیار زیاد است، اما فرآیند شیمیایی دست و پا گیر و پرهزینه است، و روش بیوسنتز برای حفظ کارایی دشوار است، اما می تواند به طور موثر رشد میکروبی و متابولیسم را برای تولید انبوه هماهنگ کند.
اپی نفرین (اپی نفرین)، یک انتقال دهنده عصبی و هورمون نیز یک داروی مهم است. با اتصال به گیرنده های آدرنرژیک اثرات فیزیولوژیکی ایجاد می کند. اپی نفرین شامل مشتقات آمفتامین و کاتکول آمین است و معمولاً برای درمان بیماری هایی مانند آسم، ضربان قلب سریع و واکنش های آلرژیک شدید استفاده می شود. علاوه بر این، این دارو در فرآیند کمک های اولیه و زایمان کمکی نیز استفاده می شود.
واکنش شیمیایی اپی نفرین شامل برهمکنش چندین بخش شیمیایی است، بنابراین در این مقاله به معرفی نقش این بخش ها در واکنش شیمیایی می پردازیم.
ساختار شیمیایی:
ابتدا ساختار شیمیایی اپی نفرین معرفی می شود. مولکول اپی نفرین از ساختار فنیل اتیل آمین و ساختار حلقه کاتکول تشکیل شده است که مخفف آن Epi است. دو اتم کربن کایرال وجود دارد که به ترتیب در موقعیت های و قرار دارند. بنابراین، اپی نفرین در چهار استریو ایزومر به نامهای (R,R)-Epi, (S,S)-Epi, (R,S)-Epi, (S,R)-Epi وجود دارد. در میان آنها، تنها (R,R)-Epi ایزومر با فعالیت فیزیولوژیکی قوی است که همچنین ایزومر اصلی تولید شده در داخل بدن است.
واکنش اپی نفرین با یون های هیدروژن:
روی حلقه بنزن اپی نفرین گروه های هیدروکسیل و آمین وجود دارد، بنابراین اسیدیته و قلیاییت خاصی دارد. هنگامی که اپی نفرین با یون های هیدروژن (H^ plus ) تعامل می کند، واکنش های زیر ممکن است رخ دهد:
Epi به علاوه H^ plus → EpiH^ plus
این یک واکنش مهم است زیرا EpiH^ plus محصول یونیزاسیون اپی نفرین است و در نتیجه بر خواص آن در اثرات فیزیولوژیکی و دارویی تأثیر می گذارد.
واکنش های اکسیداسیون اپی نفرین:
گروه های هیدروکسیل و آمفتامین اپی نفرین دارای خواص ردوکس آشکار هستند و می توانند تحت واکنش های اکسیداسیون قرار گیرند. هنگامی که اپی نفرین با اکسیژن تماس پیدا می کند، واکنش های زیر ممکن است رخ دهد:
Epi plus O2→ EpiO2
علاوه بر این، هنگامی که اپی نفرین با عوامل اکسید کننده خاصی مانند پراکسید هیدروژن تماس پیدا می کند، واکنش اکسیداسیون نیز ممکن است رخ دهد.
واکنش اسید و باز اپی نفرین:
گروه های هیدروکسیل و آمین اپی نفرین نیز اسیدی و بازی هستند و می توانند واکنش های اسید-باز پیچیده ای را در مقادیر مختلف pH ایجاد کنند. هنگامی که مقدار pH کمتر از مقدار pKa ترکیب (3.5 و 9.{4}}) باشد، گروه هیدروکسیل پروتونه میشود و در نتیجه یک اسید لوئیس قوی EpiH^ plus ; برعکس، هنگامی که مقدار pH بالاتر از pKa باشد، گروه آمین از پروتونه خارج می شود، Epi^- یک پایه قوی لوئیس ایجاد می کند. این اثر متقابل خواص اسیدی و pH تأثیر قابل توجهی بر اثربخشی و عوارض جانبی اپی نفرین در کاربردهای پزشکی دارد.
واکنش گازی شدن نیتروژن اپی نفرین:
گروه آمین موجود در اپی نفرین همچنین می تواند در صورت قرار گرفتن در معرض معرف های شیمیایی خاص به دلیل خواص ردوکس، تحت واکنش نیتروژناسیون قرار گیرد. به عنوان مثال، هنگامی که اپی نفرین با نیترات جیوه تماس پیدا می کند، یک واکنش شیمیایی آبی تیره ایجاد می کند:
Epi به علاوه جیوه (NO3)2→ HgO2N-Epi plus 2HNO3
موارد فوق چندین نوع معمولی از واکنش های شیمیایی اپی نفرین هستند و هر قسمت از آن نقش های متفاوتی در واکنش ایفا می کند. ویژگی ها و خواص واکنش های شیمیایی تأثیر مهمی بر اثرات دارویی و کاربردهای پزشکی اپی نفرین دارد و همچنین راهنمایی و ایده هایی را برای شیمیدانان و فارماکولوژیست ها برای تولید داروهای بهتر ارائه می دهد.