نحوه سنتز سماگلوتاید

سماگلوتاید(ارتباط دادن:https://www.bloomtechz.com/synthetic-chemical/peptide/semaglutide-powder-cas-910463-68-2.html) دارویی است که متعلق به کلاس آگونیست های گیرنده پپتیدی شبه انسولین-1 (GLP-1 RA) است.
1. ساختار مولکولی:
ساختار مولکولی سماگلوتاید یک پلی پپتید مصنوعی با 38 باقی مانده اسید آمینه است. با اصلاح ساختار پپتید طبیعی شبه انسولین-1 (GLP{3}}) به دست می‌آید. از نظر ساختاری، سماگلوتاید شباهت زیادی به C-پایانه GLP-1 دارد و دارای تغییرات متعددی در باقیمانده اسید آمینه است.

2. فرمول مولکولی و وزن مولکولی:
سماگلوتاید دارای فرمول شیمیایی C187H291N45O59 و وزن مولکولی تقریباً 4113.6 گرم بر مول است.
3. خواص فیزیکی:
کمی در آب حل می شود و در برخی از حلال های آلی مانند متانول و استونیتریل محلول است. حلالیت سماگلوتید با pH تغییر می کند.
4. خواص دارویی:
سماگلوتید یک آگونیست گیرنده پپتید مانند انسولین است که عملکرد اصلی آن تقلید از عملکرد GLP-1 تولید شده در بدن است. برای تحریک ترشح انسولین و مهار آزاد شدن گلوکاگون به گیرنده GLP{3}} متصل می شود. علاوه بر این، سماگلوتید همچنین می تواند سرعت تخلیه دستگاه گوارش را کاهش دهد و جذب غذا را کاهش دهد و در نتیجه سطح قند خون را کاهش دهد. همچنین اشتها را سرکوب می کند، سیری را افزایش می دهد و به مدیریت وزن کمک می کند.
5. خواص فارماکوکینتیکی:
خواص فارماکوکینتیک سماگلوتید شامل جذب، توزیع، متابولیسم و ​​دفع است. پس از تزریق زیر جلدی به سرعت جذب می شود و زمان رسیدن به حداکثر غلظت پلاسمایی حدود 5 روز است. به دلیل ماهیت طولانی اثر سماگلوتید، اثر دارویی پایداری را ارائه می دهد. عمدتاً توسط انسولیناز و سایر مسیرهای متابولیکی متابولیزه می شود و سپس از طریق کلیه ها و مدفوع دفع می شود.
6. سایر ویژگی ها:
سماگلوتاید پایداری بالایی دارد و می توان آن را در شرایط نگهداری عادی نگهداری کرد. در حین استفاده، پایداری آن تحت تأثیر تغییرات جزئی دما قرار نمی گیرد، بنابراین نیازی به یخچال نیست.

سماگلوتاید (نام تجاری: Ozempic) یک آگونیست گیرنده پپتید شبه انسولین (GLP-1 RA) است که برای درمان دیابت نوع 2 نشان داده شده است. روش مصنوعی سماگلوتید را می توان به چند مرحله تقسیم کرد که عمدتاً شامل سنتز فاز جامد، سنتز فاز مایع و مراحل تصفیه است. در زیر روش های اصلی مصنوعی سماگلوتاید آمده است:
1. سنتز فاز جامد:
- سنتز سماگلوتید معمولاً با سنتز فاز جامد شروع می شود.
- ابتدا اولین بقایای اسید آمینه بر روی یک تکیه گاه جامد با سنتز فاز جامد تثبیت می شود.
- سپس، قبل از افزودن باقی مانده اسید آمینه بعدی، با یک گروه محافظ Fmoc محافظت کنید.
- پس از هر بار افزودن بقایای اسید آمینه، از یک حلال آبدوست مانند دی سولفید کربن برای شستشو و پاکسازی استفاده کنید.
2. سنتز فاز مایع:
- آزادسازی زنجیره های پلی پپتیدی از تکیه گاه جامد به فاز مایع پس از اتمام سنتز فاز جامد.
- برای جدا کردن زنجیره پلی پپتیدی از تکیه گاه جامد از اسید (مانند تری فلورواستیک اسید) یا باز (مانند n-butylamine) استفاده کنید.
- در شرایط مناسب، زنجیره پلی پپتیدی برای واکنش های بعدی به فاز مایع منتقل می شود.
3. پیوند باقی مانده اسیدهای آمینه:
- حذف گروه محافظ مربوطه، افشای گروه فعال باقی مانده اسید آمینه.
- با استفاده از یک فعال کننده مانند بیس (1-هیدرازینو)-1،3-دی ایزوپروپیل کربویمید، بقایای اسید آمینه را یکی یکی پیوند دهید.

4. تشکیل پیوند تیو اتر:
- معرفی باقی مانده های سیستئین در زنجیره پلی پپتیدی.
- از شرایط واکنش مناسب و عوامل کاهنده (مانند تری اتیل آمین-تریمرکاپتوپروپان) برای ترویج تشکیل پیوندهای دی سولفیدی بین سیستئین و سایر اسیدهای آمینه استفاده کنید.
5. حذف گروه حفاظتی:
- پس از جمع شدن زنجیره پلی پپتیدی، گروه های محافظ روی بقایای اسید آمینه باید حذف شوند.
- گروه محافظ Fmoc را می توان با استفاده از شرایط اسیدی یا بازی مناسب حذف کرد و سایر گروه های محافظ را می توان حذف کرد.
6. تصفیه و تایید ساختار:
- تصفیه و تایید ساختار سماگلوتاید پس از اتمام سنتز.
- خالص سازی و اعتبارسنجی با استفاده از تکنیک های کروماتوگرافی مانند کروماتوگرافی مایع با کارایی بالا و تکنیک های طیف سنجی جرمی مانند طیف سنجی جرمی.

لازم به ذکر است که مراحل ذکر شده در بالا مراحل اصلی سنتز سماگلوتاید هستند و سنتز واقعی ممکن است شامل مراحل و تنظیمات میانی بیشتری باشد. به دلیل حفاظت از حق ثبت اختراع، مسیرها و شرایط مصنوعی دقیق ممکن است فاش نشود. علاوه بر این، تولید تجاری سماگلوتاید معمولاً تحت کنترل کیفیت دقیق انجام می شود.

سماگلوتاید یک آگونیست گیرنده پپتید شبه انسولین-1 (GLP-1 RA) است که توسط شرکت داروسازی دانمارکی Novo Nordisk برای درمان دیابت نوع 2 ساخته شده است. فوایدی مانند کاهش قند خون، کاهش وزن و بهبود مقاومت به انسولین دارد. تاریخچه کشف سماگلوتاید را می توان به دهه 1990 ردیابی کرد که در ادامه به تفصیل معرفی خواهد شد:
در اوایل دهه 1990، تیم تحقیقاتی Novo Nordisk شروع به بررسی امکان درمان دیابت با تقلید از پپتید شبه انسولین-1 (GLP{3}}) کرد. GLP هورمونی است که از روده کوچک ترشح می شود و ترشح انسولین را تقویت می کند، ترشح گلوکاگون را مهار می کند و تخلیه دستگاه گوارش را کند می کند. با این حال، از آنجایی که GLP{5}} خود به راحتی در داخل بدن تجزیه می شود، نیمه عمر کوتاه آن کاربرد آن را به عنوان یک داروی درمان دیابت محدود می کند.

به منظور غلبه بر نیمه عمر کوتاه GLP-1 و بهبود پایداری، محققان در Novo Nordisk از تکنیک های مهندسی ژنتیک برای اصلاح توالی اسید آمینه GLP-1 برای تولید پایدارتر و ماندگارتر استفاده کردند. آنالوگ، آگونیست گیرنده پپتید{5}} شبه انسولین (GLP-1 RA). این مطالعه نوآورانه برای اولین بار در سال 1996 گزارش شد.

طی چند سال آینده، تیم تحقیقاتی این RAهای GLP{0}} را بیشتر اصلاح و بهینه کرد. آنها روش های مختلفی از جمله اصلاح توالی اسیدهای آمینه، معرفی قند و باقی مانده اسیدهای چرب و غیره را برای افزایش فعالیت و پایداری دارو امتحان کردند.

در سال 2005، محققان Novo Nordisk برای اولین بار سماگلوتید را سنتز کردند و آن را به عنوان یک GLP{1}} RA قوی تأیید کردند. سماگلوتید میل ترکیبی بالایی با گیرنده GLP-1 دارد، می‌تواند اثر GLP-1 را تقلید کند و اثر طولانی‌اثر دارد و می‌تواند با تزریق زیر جلدی تجویز شود.

پس از آن، کارآزمایی‌های بالینی برای ارزیابی اثربخشی و ایمنی سماگلوتید در درمان بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 آغاز شد. این کارآزمایی‌ها جمعیت‌های مختلف بیماران و محدوده‌های دوز را تحت پوشش قرار دادند و آنها را با سایر داروهای دیابت مقایسه کردند.

در سال 2017، Novo Nordisk نتایج یک کارآزمایی بالینی مهم را منتشر کرد و گفت که سماگلوتاید به نتایج قابل توجهی در درمان دیابت نوع 2 دست یافته است. کارآزمایی با نام SUSTAIN (Semaglutide Unabated Sustainability in Treatment of Type 2 Diabetes)-6، حدود 3،000 بیمار را شامل شد و سماگلوتید، و همچنین سایر RAهای GLP-1 را با یک تسکین دهنده. نتایج نشان داد که بیماران تحت درمان با سماگلوتید مزایای قابل توجهی در کاهش سطح قند خون، کاهش وزن بدن و بهبود مقاومت به انسولین نشان دادند.

بر اساس نتایج این آزمایشات بالینی، Novo Nordisk در سال 2017 یک درخواست دارویی جدید برای سماگلوتاید به سازمان غذا و داروی ایالات متحده (FDA) ارائه کرد و در پایان سال 2017 برای بازاریابی تأیید شد. متعاقباً سماگلوتاید توسط سایرین نیز تأیید شد. کشورها و مناطق، و به عنوان یک داروی خط اول برای درمان دیابت نوع 2 استفاده می شود.

سماگلوتاید از آن زمان در زمینه های دیگر نیز نویدبخش بوده است. به عنوان مثال، مطالعات اخیر نشان داده است که دوزهای پایین سماگلوتید نیز اثرات مطلوبی بر مدیریت وزن و درمان چاقی دارد و سماگلوتاید را به یک داروی بالقوه ضد چاقی تبدیل می کند.

به طور کلی، تاریخچه کشف سماگلوتید را می توان به اوایل دهه 1990 ردیابی کرد. از طریق اصلاح و بهینه سازی GLP-1، Novo Nordisk با موفقیت این GLP{3}} RA طولانی اثر و پایدار را سنتز کرد و کارایی و ایمنی آن را به عنوان دارویی برای درمان دیابت نوع 2 تأیید کرد. سماگلوتاید پس از سال ها تحقیق و آزمایش های بالینی به یک داروی مهم برای درمان دیابت و چاقی تبدیل شده است.