چگونه پودر GS-441524 تکثیر ویروس RNA را مسدود می کند؟

ویروس های RNA یک مشکل همیشگی در ویروس شناسی و پزشکی حیوانات هستند. این باکتری‌ها به سرعت خود را در داخل سلول‌های میزبان کپی می‌کنند، که اغلب باعث عفونت‌های جدی می‌شود که درمان آن با داروهای معمولی سخت است. برای ساخت داروهای موفق، دانشمندان باید بدانند که چگونه مواد شیمیایی ضد ویروسی با ماشین آلات ویروس ها کار می کنند. آنالوگ های نوکلئوزیدی وجود دارند که ممکن است بتوانند تکثیر ویروس ها را متوقف کنند، اماپودر GS-441524 متمایز است زیرا می تواند مانع از عملکرد RNA{0}} وابسته به RNA پلیمراز شود. این مطالعه به روش‌های مولکولی می‌پردازد که پودر GS-441524 تکثیر ویروس‌های RNA را متوقف می‌کند. ما به چگونگی نزدیک بودن آن به نوکلئوتیدهای طبیعی، چگونگی تأثیر آن بر تولید RNA کروناویروس و به طور کلی این موضوع برای تحقیقات ضد ویروسی آینده نگاه می کنیم. محققان و شرکت های دارویی که به دنبال منابع جامد این ماده هستند، چیزهای مفیدی در مورد نحوه عملکرد آن و موارد استفاده از آن خواهند آموخت.

 

GS 441524 Powder CAS 1191237-69-0

1. مشخصات عمومی (در انبار)
(1) تزریق
20 میلی گرم، 6 میلی لیتر؛ 30 میلی گرم، 8 میلی لیتر؛ 40 میلی گرم، 10 میلی لیتر
(2) تبلت
25/45/60/70 میلی گرم
(3) API (پودر خالص)
(4) دستگاه پرس قرص
https://www.achievechem.com/pill{2}}را فشار دهید
2. سفارشی سازی:
ما به صورت جداگانه، OEM/ODM، بدون نام تجاری، فقط برای تحقیقات علمی مذاکره خواهیم کرد.
GS-441524 CAS 1191237-69-0
تجزیه و تحلیل: HPLC، LC{0}}MS، HNMR

ما پودر تتراکائین را ارائه می دهیم، لطفا برای مشخصات دقیق و اطلاعات محصول به وب سایت زیر مراجعه کنید.

محصول:https://www.bloomtechz.com/synthetic-chemical/organic-intermediates/gs-441524-powder-cas-1191237-69-0.html

چگونه پودر GS-441524 از نوکلئوتیدهای طبیعی در طول تکثیر ویروسی تقلید می کند

شباهت ساختاری به آدنوزین نوکلئوتید

پودر GS{4}}441524 به عنوان یک آنالوگ نوکلئوزیدی، به ویژه به عنوان یک آنالوگ آدنوزین، که یک بلوک ساختمانی اساسی RNA است، کار می کند. ساختار مولکولی دارو به آن اجازه می‌دهد از اولین موانع موجود در سلول‌ها عبور کند و به ماشین‌هایی که ویروس‌ها برای کپی کردن خود استفاده می‌کنند بپیوندد. هنگامی که ویروس های RNA وارد سلول ها می شوند، از منابع سلول میزبان برای ساخت رشته های RNA ویروسی استفاده می کنند. طبیعی است که آنزیم RNA پلیمراز وابسته به RNA ویروس (RdRp) نوکلئوتیدهای طبیعی مانند آدنوزین تری فسفات (ATP) را برای ساخت زنجیره های RNA جدید انتخاب کند.

از آنجا که پودر GS-441524 مربوط به آدنوزین است، می تواند با نوکلئوتیدهای طبیعی برای تبدیل شدن به بخشی از زنجیره های RNA که در حال رشد هستند رقابت کند. پلیمراز ویروس نمی تواند تفاوت بین آدنوزین آنالوگ و واقعی را تشخیص دهد، که منجر به این مسدود شدن رقابتی می شود. این مولکول از طریق فسفوریلاسیون سیتوپلاسمی عبور می کند و به شکل تری فسفات فعال خود تغییر می کند. این باعث می شود که احتمال اتصال آن به سایت فعال RdRp بیشتر شود.

فعال سازی متابولیک در سلول های میزبان

پودر GS-441524 از طریق یک سری مراحل فسفوریلاسیون که توسط کینازهای سلولی سرعت می‌یابد، به شکل تری فسفات فعال خود تبدیل می‌شود. این فعالیت متابولیک یک عامل کلیدی در نحوه عملکرد ضد ویروسی است. مولکول باید بتواند با آن رقابت کندپودر GS-441524بر اساس تحقیقات، پودر GS-441524 دارای ویژگی های متابولیک خوبی است که به آن کمک می کند تا وارد سلول ها شود و به طور مناسب در بافت ها توزیع شود. به دلیل پایداری مولکول، می‌تواند در سطوح درمانی درون سلول‌های آلوده از طریق چندین دور تکثیر ویروسی باقی بماند. این با اعمال فشار ضد ویروسی ثابت از گسترش ویروس جلوگیری می کند.

پودر GS-441524 برای ایجاد اختلال در سنتز RNA در کروناویروس ها

 

هدف قرار دادن کروناویروس RNA-آر ان ای پلیمراز وابسته

کروناویروس‌ها روش منحصربه‌فردی برای تکثیر دارند که مبتنی بر کمپلکس آنزیمی RdRp بسیار حفاظت‌شده است. این پلیمراز دارای برخی از ویژگی های مولکولی است که باعث می شود آنالوگ های نوکلئوزیدی به راحتی از کار بیفتند. پودر GS{4}}441524 به ویژه این مجموعه آنزیمی را هدف قرار می دهد و از فرآیند کاتالیزوری آن برای ایجاد اشتباه در تولید مثل استفاده می کند. ویروس کرونا RdRp با استفاده از یک فرآیند کاتالیزوری دو یونی فلزی کار می‌کند که پیوستن نوکلئوتیدها به زنجیره RNA در حال رشد را آسان‌تر می‌کند.

 

نسخه تری فسفات پودر GS-441524 بسیار نزدیک به ATP طبیعی است، بنابراین می تواند وارد محل فعال آنزیم شده و در چرخه کاتالیزوری شرکت کند. در حالی که سیستم های تصحیح آنزیم می توانند برخی از اشتباهات تکراری را برطرف کنند، در یافتن و خلاص شدن از شر کپی اضافه شده چندان خوب نیستند.

تاثیر بر یکپارچگی ژنوم ویروسی

هنگامی که پودر GS-441524 به RNA ویروس می‌پیوندد، ساختار را به گونه‌ای تغییر می‌دهد که بر روی رویدادهای همانندسازی در پایین‌تر از خط تأثیر می‌گذارد.

 

به دلیل این تغییرات، دورهای تکثیر بعدی آنقدر دقیق نیستند که باعث می شود ژن های ویروس به درستی کار نکنند. هنگامی که این نوع اشتباهات جمع شوند، ویروس‌های زاده را کمتر قادر به حمله به دیگران می‌کنند و سلامت کلی ویروس را کاهش می‌دهند. محققانی که نحوه تکثیر کروناویروس‌ها را بررسی کرده‌اند دریافته‌اند که پودر GS-441524 تولید ویروس‌ها را کند می‌کند. وقتی این ترکیب به سلول‌های آلوده اضافه می‌شود، ذرات ویروسی کمتری تولید می‌کنند. آنهایی که آزاد می شوند اغلب دارای نقص های ژنتیکی هستند که حمله به سلول های میزبان جدید را برای آنها سخت تر می کند.

آیا پودر GS-441524 می تواند طولانی شدن زنجیره RNA را در سلول های آلوده متوقف کند؟

مکانیسم پایان زنجیره تاخیری

پودر GS-441524 باعث تاخیر در خاتمه زنجیره می شود، که با سایر پایان دهنده های زنجیره ای که پلیمریزاسیون را فورا متوقف می کنند متفاوت است. هنگامی که در رشته RNA ویروس گنجانده شد، کپی اجازه می دهد تا قبل از توقف تکثیر چند نوکلئوتید دیگر اضافه شود. این تاثیر بعداً به دلیل تغییرات کوچک در ساختار ستون فقرات RNA رخ می دهد که به آرامی جلوی حرکت پلیمراز را متوقف می کند. مولکول قند تغییر یافته پودر GS-441524 باعث ایجاد تغییرات جزئی در شکل مارپیچ RNA می شود که همین امر باعث این پایان تاخیری می شود. همانطور که پلیمراز سعی می کند زنجیره را از آنالوگ درج شده عبور دهد، این خطاها بدتر می شوند.

در برخی مواقع، محدودیت‌های هندسی به اندازه‌ای سخت می‌شوند که مجتمع پلیمراز-RNA را ناپایدار کند،پودر GS-441524که باعث می شود خیلی زود از هم جدا شود و سنتز ژنوم ناتمام بماند.

موانع جنبشی برای افزایش طول

مطالعه فعالیت آنزیمی کروناویروس RdRp نشان می‌دهد که چگونه پودر GS-441524 حرکت کشیدگی را مسدود می‌کند.

وقتی کپی در قالب RNA باشد، سرعت افزودن نوکلئوتیدها به مکان‌های پایین‌دست را کاهش می‌دهد. هر بار که پلیمراز سعی می کند مناطقی را با چندین آنالوگ ترکیب شده بخواند، این افت نرخ قوی تر می شود. این موانع جنبشی دارای اثر ترکیبی هستند که ساخت RNA را برای ویروس‌ها در سلول‌هایی که تحت تأثیر قرار می‌گیرند سخت‌تر می‌کنند. مقایسه مقادیر RNA ویروسی در سلول‌هایی که تحت درمان قرار گرفتند و سلول‌هایی که تیمار نشده‌اند نشان می‌دهد که هر دو گونه RNA ژنومی و زیر ژنومی به طور قابل‌توجهی کمتر هستند. این نشان می دهد که این ماده شیمیایی تأثیر گسترده ای بر فرآیند رونویسی و تکثیر ویروس ها دارد.

چگونه پودر GS-441524 از تکثیر ژنوم ویروسی به طور موثر جلوگیری می کند

 

مهار سنتز رشته های مثبت و منفی

رشته‌های-حس مثبت و منفی- RNA در طی تولید ویروس RNA ساخته می‌شوند. این رشته ها عملکردهای متفاوتی در چرخه زندگی ویروسی دارند. در نتیجه هدف قرار دادن آنزیم مشترک RdRp که هر دو نوع رشته را می سازد، پودر GS-441524 تولید آنها را متوقف می کند. عملکرد ضد ویروسی این ترکیب با توانایی آن در مسدود کردن دو مسیر مختلف افزایش می‌یابد. اولین قدم بسیار مهم در تکثیر ویروس، ساختن الگوهای رشته‌ای منفی از DNA رشته مثبت است.

 

وقتی پودر GS-441524 در این مرحله اضافه می‌شود، الگوهای رشته‌ای منفی- معیوب می‌سازد که سپس فرزندان رشته مثبت غیرعادی ایجاد می‌کنند. این گسترش خطاها باعث می شود که اثر مسدود کننده ترکیب در بسیاری از دورهای تولید مثل قوی تر شود.

کاهش تولید RNA زیر ژنومی

ویروس‌های کرونا و سایر ویروس‌های RNA که به آن‌ها مرتبط هستند، مجموعه‌ای از RNA‌های زیر ژنومی را می‌سازند که پروتئین‌های ساختاری و کمکی را کد می‌کنند. برای ساخت این گونه های زیر ژنومی، آنزیم RdRp باید رونویسی نامنظم انجام دهد.

 

این بدان معناست که باید بین مناطق الگو بپرد تا ساختار انباشته منحصر به فرد ایجاد شود. این برنامه پیچیده رونویسی توسط پودر GS-441524 خراب شده است، که کارایی پلیمراز و دقت تعویض الگو را کاهش می دهد. سطوح RNA زیر ژنومی در سلول های آلوده که با پودر GS-441524 تیمار شده بودند اندازه گیری شد و افت زیادی در تمام محصولات بیان ژن ویروسی نشان داد. این مسدود کردن کامل رونویسی ویروس، تولید پروتئین‌های ساختاری مهم مورد نیاز برای مونتاژ ویریون را متوقف می‌کند. این امر آلودگی دیگران را از راه هایی غیر از توقف مستقیم تکثیر ژنوم دشوارتر می کند.

پودر GS-441524 و علم مولکولی پشت سرکوب ویروس RNA

تعامل با سایت فعال پلیمراز ویروسی

استفاده از کریستالوگرافی اشعه ایکس-و تصویربرداری کریو{1}}الکترونی برای انجام مطالعات ساختاری پیشرفته،پودر GS-441524اطلاعات زیادی در مورد نحوه عملکرد پودر GS-441524 با آنزیم های پلیمراز ویروس به ما داده است. تحقیقات نشان می دهد که فرم تری فسفات این ترکیب به محفظه اتصال نوکلئوتیدی آنزیم متصل می شود. سپس فعل و انفعالات مهمی با بقایای اسید آمینه حفاظت شده ایجاد می کند که دو یون فلزی مورد نیاز برای کاتالیز را هماهنگ می کند. شکل تری فسفات پودر GS-441524، صورت نوکلئوباز تغییر یافته آن را به گونه ای شبیه آدنوزین طبیعی می کند.

این به پلیمراز اجازه می دهد تا آن را به عنوان یک بستر واقعی تشخیص دهد. مرحله بعدی یک فرآیند ادغام است که از مکانیسم معمولی دو یونی-فلزی- استفاده می‌کند. این یک پیوند فسفودی استر بین نسخه جدید و زنجیره RNA در حال رشد ایجاد می کند.

تغییرات ساختاری در مجتمع پلیمراز{0}}

پس از افزودن پودر GS-441524، کمپلکس پلیمراز-RNA تغییرات کوچکی در شکل خود ایجاد می‌کند. این تغییرات در ساختار محل قرارگیری بقایای سایت فعال و نحوه ردیف شدن رشته جدید RNA را تحت تأثیر قرار می دهد. مدل‌های دینامیک مولکولی نشان داده‌اند که این تغییرات بیشتر و بیشتر اتفاق می‌افتد، زیرا پلیمراز تلاش می‌کند تا زنجیره را طولانی‌تر از نسخه‌ای که قبلاً وجود دارد، کند.

در پایان، کرنش ساختاری ناشی از پودر GS-441524 بیشتر از انرژی پایداری داده شده توسط تماس های پلیمراز-RNA است که باعث از هم پاشیدگی کمپلکس می شود. این فرآیند با خاتمه سریع ناشی از پایان دهنده های زنجیره ای اجباری متفاوت است. این یک مشخصات دارویی منحصر به فرد دارد که ممکن است از نظر ایجاد مقاومت و اثر ضد ویروسی بهتر باشد.

اعتبار سنجی بیوشیمیایی از طریق سنجش آنزیمی

استفاده از پلیمرازهای ویروسی خالص در آزمایشات بیوشیمیایی آزمایشگاهی، اعداد دقیقی را برای اثر مهاری پودر GS-441524 به دست داده است. این مطالعات نشان می دهد که این مولکول دارای فعالیت ضد ویروسی قوی در سطح مولکولی است، با مقادیر IC50 در محدوده میکرومولاری پایین برای مسدود کردن RdRp ویروس کرونا.

بر اساس مطالعات دینامیک آنزیمی، این مولکول به عنوان یک بازدارنده رقابتی در برابر ATP طبیعی عمل می کند که با نحوه عملکرد آن به عنوان یک آنالوگ نوکلئوزیدی مطابقت دارد. عوامل مولکولی که حساسیت پودر GS-441524 را تعیین می‌کنند با مقایسه پروفایل‌های سرکوب پلیمرازهای ویروسی مختلف آشکار شده‌اند. پلیمرازها با گزینش بستر دقیق تر در تشخیص آنالوگ و عدم واکنش به آن بهتر هستند، در حالی که آنهایی که گزینش پذیری دقیق کمتری دارند احتمال واکنش بیشتری دارند. این ارتباطات بین ساختار و عمل به دانشمندان کمک می‌کند تا آنالوگ‌های نوکلئوزیدی بسازند که در برابر ویروس‌ها مؤثرتر بوده و طیف وسیع‌تری از اثرات را دارند.

نتیجه گیری

راه های شیمیایی کهپودر GS-441524متوقف کردن تکثیر ویروس های RNA نشان می دهد که تعامل بین داروهای ضد ویروسی و ابزارهایی که ویروس ها برای کپی کردن خود از آنها استفاده می کنند چقدر پیچیده است. این ترکیب نوید وجود آنالوگ های نوکلئوزیدی را در درمان ضد ویروسی نشان می دهد زیرا ساختاری مشابه با نوکلئوتیدهای طبیعی دارد، اثرات پایان زنجیره تاخیری، و ترجیح برای هدف قرار دادن پلیمرازهای ویروسی. محققانی که روی موج بعدی شرکت‌های ضد ویروسی و دارویی که تلاش می‌کنند با تهدیدات ویروسی جدید مقابله کنند، می‌توانند از درک این فرآیندها چیزهای زیادی بیاموزند. این مولکول یک سلاح ضد ویروسی قدرتمند است زیرا می تواند مراحل متعدد تکثیر ژنوم ویروس را متوقف کند در حالی که هنوز برای آنزیم های ویروسی و نه آنزیم های انسانی انتخابی است. همانطور که مطالعات در زمینه ویروس شناسی و داروها همچنان به جلو می روند، موادی مانند پودر GS-441524 به عنوان راه هایی برای متوقف کردن عفونت های ویروس RNA نویدبخش است. یک مبنای علمی برای نحوه عملکرد آن وجود دارد که از رشد مداوم و استفاده از آن برای مقابله با مشکلات عمده سلامتی مرتبط با ویروس RNA در حیوانات پشتیبانی می کند.

سوالات متداول

با BLOOM TECH به عنوان تامین کننده مورد اعتماد پودر GS-441524 شریک شوید

BLOOM TECH شریک قابل اعتماد شما برای کیفیت-بالا استپودر GS-441524راه حل های تامین کننده، با پشتوانه بیش از 12 سال برتری در سنتز آلی و واسطه های دارویی. تأسیسات تولید دارای گواهی GMP{2}}ما مطابق با استانداردهای ایالات متحده، اتحادیه اروپا، JP، و CFDA هستند و تضمین می‌کنند که هر دسته از پودر GS-441524 دارای مشخصات کیفی دقیق با سطوح خلوص بالاتر یا برابر با 98 درصد است. ما به عنوان تامین کنندگان واجد شرایط 24 شرکت دارویی بین المللی، اسناد تحلیلی جامع (HPLC، MS)، پشتیبانی نظارتی، و گزینه های عرضه مقیاس پذیر را متناسب با نیازهای تحقیقاتی یا تجاری شما ارائه می کنیم. سیستم کنترل کیفیت سه لایه-ما یکپارچگی محصول را تضمین می‌کند، در حالی که مدل قیمت‌گذاری شفاف و پلت‌فرم{11}}خدمات یک مرحله‌ای ما، فرآیند خرید شما را ساده می‌کند. فرقی نمی‌کند به مقادیر تحقیقاتی یا پشتیبانی تولید انبوه نیاز داشته باشید، تیم حرفه‌ای ما زمان‌های دقیق، اسناد گمرکی دقیق و کمک‌های فنی پاسخگو را ارائه می‌کند.

تماس با تیم ما امروز درSales@bloomtechz.comبرای بحث در مورد نیازهای پودر GS-441524 و کشف اینکه چگونه تخصص BLOOM TECH در سنتز مواد شیمیایی آلی می تواند ابتکارات تحقیق و توسعه ضد ویروسی شما را تسریع کند.

مراجع

1. مورفی، بی جی، پرون، ام.، موراکامی، ای.، بائر، ک.، پارک، ی.، اکسترند، سی.، لیپنیکس، ام.، و پدرسن، NC (2018). آنالوگ نوکلئوزیدی GS-441524 به شدت ویروس پریتونیت عفونی گربه را در کشت بافت و مطالعات عفونت گربه تجربی مهار می کند. میکروب شناسی دامپزشکی، 219، 226-233.

2. Pruijssers, AJ, George, AS, Schäfer, A., Leist, SR, Gralinksi, LE, Dinnon, KH, Yount, BL, Agostini, ML, Stevens, LJ, Chappell, JD, Lu, X., Hughes, TM, Gully, K., Broham, Martinez, ARLJ, JD Pont، V.، Pitts، J.، Ma، B.، Babusis، D.، Murakami، E.، Clarke، MO، Mackman، RL، Spahn، JE، Palmiotti، C.، Siegel، D.، Ray، AS، Bannister، R.، Schulz، R.، Chun، K.، و Baric (20). Remdesivir SARS{54}}CoV-2 را در سلول‌های ریه انسان و SARS کایمریک-CoV بیان‌کننده SARS-CoV-2 RNA پلیمراز در موش مهار می‌کند. گزارش های سلولی، 32 (3)، 107940.

3. Yan, VC, & Muller, FL (2020). مزایای نوکلئوزید مادر GS-441524 نسبت به رمدسیویر برای درمان COVID-19. نامه های شیمی دارویی ACS، 11(7)، 1361-1366.

4. گائو، ی.، یان، ال، هوانگ، ی.، لیو، اف.، ژائو، ی.، کائو، ال.، وانگ، تی، سان، کیو، مینگ، زی، ژانگ، ال.، جی، جی.، ژنگ، ژانگ، ی.، وانگ، اچ، ژو، ی.، ژو، ژو، ژو، ژو، ژ. X., Li, J., Yang, H., Liu, Z., Xu, W., Guddat, LW, Wang, Q., Lou, Z., & Rao, Z. (2020). ساختار RNA{32}}وابسته RNA پلیمراز از ویروس COVID-19. علم، 368(6492)، 779-782.

5. Agostini، ML، Andres، EL، Sims، AC، Graham، RL، Sheahan، TP، Lu، X.، Smith، EC، Case، JB، Feng، JY، Jordan، R.، Ray، AS، Cihlar، T.، Siegel، D.، Mackman، RL، Clarke، 1، MO، و MR. حساسیت کروناویروس به رمدسیویر ضد ویروسی (GS-5734) توسط پلیمراز ویروسی و اگزوریبونوکلئاز تصحیح کننده واسطه می شود. mBio، 9(2)، e00221-18.

6. وارن، تی‌کی، جردن، آر، لو، ام‌کی، ری، ای‌اس، مکمن، آر‌ال، سولووا، وی.، سیگل، دی، پرون، ام.، بنیستر، آر.، هوی، اچ‌سی، لارسون، ن.، استریکلی، آر.، ولز، جی.، استوتمن، کی‌اس، دانل تونگرن، جی. AC، Retterer، CJ، Gharaibeh، D.، زمانی، R.، Kenny، T.، Eaton، BP، Grimes، E.، Welch، LS، Gomba، L.، Wilhelmsen، CL، نیکولز، DK، Nuss، JE، Nagle، ER، Kugelman، JR، E.، Ne. Carra، E.، Clarke، MO، Zhang، L.، Lew، W.، Ross، B.، Wang، Q.، Chun، K.، Wolfe، L.، Babusis، D.، Park، Y.، Stray، KM، Trancheva، I.، Feng، JY، Barauskas، O.، Xu، Y.، W.، M.، M. McMullan، LK، Chen، SS، Fearns، R.، Swaminathan، S.، Mayers، DL، Spiropoulou، CF، Lee، WA، Nichol، ST، Cihlar، T.، و Bavari، S. (2016). اثربخشی درمانی مولکول کوچک GS-5734 در برابر ویروس ابولا در میمون‌های رزوس. طبیعت، 531(7594)، 381-385.