Pasreotide چگونه کار می کند؟

معرفی

Pasireotide یک سوماتواستاتین ساده مهندسی شده است که به دلیل سیستم قابل توجه فعالیت و کاربردهای مفید احتمالی آن در منطقه بالینی محلی مورد توجه قرار گرفته است. به عنوان فردی از خانواده ساده سوماتواستاتین، پاسیروتید با محدود کردن و اعمال گیرنده های سوماتوستاتین در بافت های مختلف در سراسر بدن کار می کند. در این مدخل وبلاگ به بررسی مولفه فعالیت می پردازیمپاسیروتید، مشخصات محدود کننده گیرنده غیرقابل انکار آن با سایر آنالوگ های سوماتوستاتین در تضاد است و پیامدهای اصلاحی خواص دارویی خارق العاده آن.

مکانیسم اثر پاسیروتاید چیست؟

پاسیروتید، مانند سایر آنالوگ های سوماتواستاتین، به گیرنده های سوماتوستاتین (SSTRs) متصل شده و آنها را فعال می کند. گیرنده های سوماتوستاتین همراه با پروتئین G در بافت های مختلف از جمله چارچوب مقاوم، اندام هیپوفیز، لوزالمعده و قسمت های گوارشی ردیابی می شوند. پنج زیرگروه گیرنده سوماتوستاتین عبارتند از SSTR1، SSTR2، SSTR3، SSTR4 و SSTR5. هر کدام توزیع منحصر به فردی در بافت ها و عملکردهای مختلف بدن دارند.

پاسیروتیدپس از محدود کردن خود به گیرنده‌های سوماتوستاتین، آبشاری از رویدادهای پرچم‌دار درون سلولی را آغاز می‌کند. این رویدادها در نهایت منجر به مهار انتشار مواد شیمیایی و اصلاح فرآیندهای سلولی می شود. راه اصلی که پازیروتید از ترشح هورمون جلوگیری می کند، مهار آدنیلیل سیکلاز است که سطوح درون سلولی AMP حلقوی (cAMP) را کاهش می دهد. سیکلیک AMP پیام رسان دوم کلیدی است که با ترکیب و ظاهر مواد مصنوعی تغییر یافته، مشابه ترکیب بهبود دهنده (GH)، فاکتور پیشرفت شبه انسولین-1 (IGF-1)، و مصنوعی آدرنوکورتیکوتروپیک سروکار دارد. ACTH).

علاوه بر اثرات آن بر ترشح هورمون، نشان داده شده است که پازیروتید سایر فرآیندهای سلولی مانند تکثیر سلولی، آپوپتوز و رگزایی را تغییر می دهد. مسیر پروتئین کیناز فعال شده با میتوژن (MAPK) و مسیر فسفاتیدیل 3-کیناز (PI3K) دو تا از مسیرهای پرچمدار هستند که مسئول دستیابی به این تأثیرات هستند. پاسیروتید دارای پتانسیل اعمال اثرات ضد تکثیر و ضد توموری بر روی انواع رشدهای عصبی و غدد درون ریز و سرطان با تأثیر بر این مسیرها است.

پروفایل منحصر به فرد محدود کننده گیرنده پاسیروتید نیز بر سیستم فعالیت تأثیر دارد.پاسیروتیدخود را از سایر آنالوگ های سوماتوستاتین مانند Octreotide و Lanreotide با داشتن میل پیوندی بالا برای چندین زیرگروه گیرنده سوماتوستاتین، به ویژه SSTR5 متمایز می کند. در بیماری کوشینگ، یک اختلال عصبی غدد درون ریز، تومورهای هیپوفیز ترشح کننده ACTH دارای سطوح بالایی از بیان SSTR5 هستند. بقای ارتقا یافته آن به دلیل نمایه محدود کننده گیرنده گسترده آن است.

لازم است به خاطر داشته باشید که اثرات درمانی پاسیروتید ممکن است از بافتی به بیماری دیگر متفاوت باشد. به عنوان مثال، پاسیروتید اساساً برای درمان آکرومگالی عمل می‌کند، زیرا سلول‌های سوماتوتروف اندام هیپوفیز را از تخلیه GH و IGF جلوگیری می‌کند-1. برعکس، جزء اساسی فعالیت پاسیروتید در درمان بیماری کوشینگ، مهار انتشار ACTH از سلول‌های کورتیکوتروف است که باعث کاهش تولید کورتیزول آدرنال می‌شود.

درك كردنپسریوتایدمکانیسم اثر برای به حداکثر رساندن پتانسیل درمانی و پیش بینی عوارض جانبی بالقوه ضروری است. با تمرکز بر انواع زیرگروه های گیرنده سوماتوستاتین و تغییر انواع مسیرهای سیگنالینگ، پاسیروتید رویکرد جدیدی را برای درمان اختلالات عصبی غدد درون ریز و سایر شرایطی که گیرنده های سوماتوستاتین نقش مهمی در پاتوژنز بیماری دارند، ارائه می دهد.

مشخصات محدود کننده گیرنده پاسیروتید با سایر آنالوگ های سوماتوستاتین چه تفاوتی دارد؟

پاسیروتید به دلیل مشخصات محدود کننده گیرنده غیرقابل انکارش از سایر آنالوگ های سوماتواستاتین جدا است. بر خلاف آنالوگ های سوماتواستاتین مانند Octreotide و Lanreotide، که در درجه اول به SSTR2 متصل می شوند، پسیرئوتید تمایل بیشتری برای اتصال به SSTR1، SSTR2، SSTR3 و SSTR5 دارد.

تغییرات اولیه‌ای که آنالوگ‌های سوماتواستاتین انجام می‌دهند می‌توانند برای پروفایل‌های محدودکننده گیرنده خاصی که نشان می‌دهند مرتبط باشند.پاسیروتیدیک سیکلوهگزاپپتید است که دارای خواص محدود کننده گیرنده استثنایی است زیرا حاوی یک آمینو خورنده اصلی به نام (2-aminoethyl)aminocarboxylic corosive است. پاسیروتید می تواند با انواع زیرگروه های گیرنده سوماتوستاتین، به ویژه SSTR5، با گزینش پذیری و جزئی بودن بالا به لطف این اصلاح اساسی، تعامل داشته باشد. کفایت مفید و عواقب بالقوه Pasreotide اساساً تحت تأثیر مشخصات محدود کننده گیرنده گسترده آن است. از آنجا که پازیروتید چندین زیرگروه گیرنده سوماتوستاتین را هدف قرار می دهد، می تواند ترشح هورمون و رشد تومور را به طور موثرتری نسبت به آنالوگ های انتخابی سوماتوستاتین مهار کند.

به عنوان مثال، در درمان بیماری کوشینگ، علاقه زیاد پسیرئوتید به SSTR5 اهمیت ویژه ای دارد. رشد هیپوفیز ساطع کننده ACTH، که محرک اصلی بیماری کوشینگ است، درجات بالایی از SSTR5 را بیان می کند. با تمرکز ویژه بر روی SSTR5، پاسیروتید می تواند با موفقیت انتشار ACTH را خفه کند و سطح کورتیزول را در بیماران مبتلا به بیماری کوشینگ استاندارد کند. از سوی دیگر، اکتروتید و لانروتید، موفقیت محدودی در درمان بیماری کوشینگ دارند، زیرا در درجه اول به SSTR2 متصل می شوند.

علاوه بر این، در درمان آکرومگالی، پروفایل محدود کننده گسترده پسیروتید ممکن است مزایای بیشتری نسبت به آنالوگ های سوماتوستاتین ارائه دهد. سلول های سوماتوتروف در اندام هیپوفیز زیرگروه های مختلف گیرنده سوماتوستاتین از جمله SSTR2، SSTR3 و SSTR5 را بیان می کنند. با تمرکز بر این زیرگروه‌های مختلف گیرنده، پاسیروتید می‌تواند مهار جامع‌تری از ترشح GH و IGF{3}} انجام دهد که باعث می‌شود روی کنترل بیوشیمیایی و کمک به عوارض جانبی در بیماران مبتلا به آکرومگالی کار شود.

با این حال، نمایه عوارض جانبی متمایز Pasreotide نیز ممکن است تحت تأثیر پروفایل اتصال گیرنده گسترده آن باشد. در مقایسه با سایر آنالوگ های سوماتواستاتین، پسیرئوتید با افزایش قند خون همراه است که یکی از قابل توجه ترین عوارض جانبی است. میل ترکیبی بالای پاسیروتید به SSTR5 که در سلول‌های بتای پانکراس بیان می‌شود و در ترشح انسولین نقش دارد، علت این امر است. پاسیروتید می تواند با مهار ترشح انسولین باعث ایجاد یا تشدید هیپرگلیسمی شود که نیاز به نظارت دقیق و مدیریت سطح گلوکز خون در طول درمان دارد.

نمایه اتصال گیرنده گسترده پاسیروتید و اثرات آن بر روی سیستم‌های چند عضوی ممکن است با سایر عوارض جانبی بالقوه مانند اختلالات گوارشی، سنگ کلیه و برادی کاردی مرتبط باشد. به این ترتیب، تصمیم در میان پاسیروتید و سایر آنالوگ های سوماتواستاتین باید بر اساس یک تفکر محتاطانه در مورد وضعیت خاص بیمار، اهداف درمانی، و خطرات و مزایای احتمالی باشد.

در نتیجه،پاسیروتیداز دیگر آنالوگ های سوماتواستاتین به دلیل مشخصات اتصال گیرنده متمایز خود متمایز است، که با میل ترکیبی بالا برای چندین زیرگروه گیرنده سوماتوستاتین، به ویژه SSTR5 مشخص می شود. این نمایه محدود کننده گیرنده گسترده به زنده ماندن ارتقا یافته آن در مشکلات عصبی غدد خاص می افزاید، اما ممکن است به همین ترتیب با پروفایل اثر ثانویه غیرقابل انکار مرتبط باشد. هنگام انتخاب بهترین گزینه درمانی برای هر بیمار و به حداکثر رساندن نتایج درمانی، درک تفاوت در اتصال گیرنده آنالوگ های سوماتوستاتین ضروری است.

کاربردهای درمانی پاسیروتید بر اساس مکانیسم اثر آن چیست؟

Pasreotide به دلیل مکانیسم عملکرد منحصر به فرد و مشخصات اتصال گیرنده، برای انواع کاربردهای درمانی، به ویژه در مدیریت اختلالات عصبی غدد درون ریز، مورد بررسی و تایید قرار گرفته است. پاسیروتید با تمرکز بر انواع مختلف گیرنده‌های سوماتوستاتین و تغییر ترشح مواد و فرآیندهای سلولی، در درمان چند بیماری که داروهای معمولی محدودیت‌هایی برای آن‌ها دارند، کارایی خود را نشان داده است.

درمان بیماری کوشینگ یکی از شناخته شده ترین کاربردهای درمانی پاسیروتید است. به دلیل تومور هیپوفیز ترشح کننده ACTH، بیماری کوشینگ یک اختلال عصبی غدد درون ریز نادر است که با ترشح بیش از حد کورتیزول مشخص می شود. به دلیل توضیح خارق‌العاده SSTR5 در بیماری‌های هیپوفیز آزادکننده ACTH، پسیرئوتید یک تصمیم درمانی امیدوارکننده برای این بیماری است. در کارآزمایی‌های بالینی نشان داده شد که پسیرئوتید باعث بهبود علائم بالینی و کاهش قابل توجه سطح کورتیزول آزاد در ادرار در بیماران مبتلا به بیماری کوشینگ می‌شود که یا قادر به انجام عمل جراحی نبودند یا واجد شرایط نبودند.

به طور کلی پذیرفته شده است که تمایل قابل توجه پاسیروتید به SSTR5، که منجر به مهار قابل توجهی از انتشار ACTH از سلول های کورتیکوتروف می شود، مکانیسم اولیه ای است که توسط آن در بیماری کوشینگ موثر است. با عادی سازی سطوح ACTH و کورتیزول، پازیروتید می تواند به کاهش علائم چند سیستمی عفونت کوشینگ، مانند ناهنجاری های متابولیک، عوارض قلبی عروقی و عوارض جانبی عصبی-روانی کمک کند. در درمان بیماری کوشینگ، پروفایل‌های کفایت و تندرستی خوب پسیروتید نیز به همین ترتیب نشان داده شده است.

یکی دیگر از کاربردهای قوی پسیرئوتید در درمان آکرومگالی است. آکرومگالی یک بیماری جالب است که توسط انتشار بیش از حد GH ایجاد می شود، که معمولاً توسط آدنوم هیپوفیز ساطع کننده GH ایجاد می شود. افزایش تولید IGF-1 ناشی از افزایش سطوح GH باعث ایجاد ویژگی‌های مشخصه آکرومگالی، مانند دست‌ها و پاهای توسعه‌یافته، برجسته‌های درشت‌تر صورت، و مسائل اساسی مانند دیابت و بیماری‌های قلبی عروقی می‌شود.

Pasreotide یک گزینه درمانی امیدوارکننده برای آکرومگالی است، به ویژه در بیمارانی که به آنالوگ های سوماتوستاتین معمولی مانند Octreotide و Lanreotide مقاوم یا عدم تحمل آن ها به دلیل مشخصات اتصال گیرنده گسترده و میل ترکیبی بالا برای SSTR2، SSTR3، و SSTR5 است. با به صفر رساندن انواع مختلف گیرنده سوماتواستاتین، پاسیروتید می تواند به پوشش جامع تری از سطوح GH و IGF{3}} دست یابد، که در کنترل بیوشیمیایی و روشن شدن اثر ثانویه در بیماران مبتلا به آکرومگالی تحریک می شود.

با توجه به جزء فعالیت آن،پاسیروتیدبا وجود علائم مشخص شده برای بیماری کوشینگ و آکرومگالی، برای کاربردهای ترمیمی اضافی مورد بررسی قرار گرفته است. Pasreotide برای درمان تومورهای نادر مانند تومورهای عصبی غدد درون ریز (NETs) که از سلول های عصبی غدد درون ریز در سراسر بدن سرچشمه می گیرد، نویدبخش است. تعداد زیادی NET حاوی گیرنده های سوماتوستاتین، به ویژه SSTR2 و SSTR5 هستند که آنها را به اهداف درمانی بالقوه تبدیل می کند.

پروفایل محدود کننده گیرنده فراگیر پاسیروتید و اثرات ضد تکثیر، ارزیابی آن را به عنوان یک تصمیم درمانی برای NET ها، هم برای کنترل اثر ثانویه و هم برای محدودیت بهبود بیماری، برانگیخته است. در ارزیابی های پیش بالینی، پسیروتید اثرات ضد تکثیری و ضد توموری را در مدل های مختلف NET نشان داده است، که حد واقعی آن را به عنوان یک درمان اختصاص داده شده برای این پیشرفت ها نشان می دهد. زنده ماندن و سلامت پاسیروتاید در درمان NET ها، چه به تنهایی یا مرتبط با سایر روش های ترمیمی، موضوع مقدمات بالینی در حال پیشرفت است.

علاوه بر این، مؤلفه فعالیت Pasreotide کاربردهای بالقوه ای را در موقعیت های مختلفی پیشنهاد می کند که در آن گیرنده های سوماتوستاتین در پاتوژنز بیماری نقش دارند. به عنوان مثال، بیماری کبد پلی کیستیک، یک وضعیت ژنتیکی که در آن کبد کیست های متعدد ایجاد می کند، به عنوان یک درمان بالقوه مورد بررسی قرار گرفته است. گیرنده های سوماتواستاتین، به ویژه SSTR2 و SSTR5، در تاول های کبدی ردیابی می شوند و به یاد می آیند که نقشی در ایجاد زخم ها و انتشار مایع از آنها دارند. با اتصال به این گیرنده ها، پازیروتید ممکن است حجم کیست های بیماری کبد پلی کیستیک را کاهش داده و علائم را کاهش دهد.

سایر کاربردهای ترمیمی مورد انتظار ازپاسیروتیدبا توجه به سیستم فعالیت آن، تجویز هیپوگلیسمی ناشی از انسولینوما، یک رشد غیر معمول نورواندوکرین پانکراس که اقدامات غیرضروری انسولین ترشح می‌کند، و درمان آدنوم‌های هیپوفیز غیرعملکردی، که ممکن است گیرنده‌های سوماتواستاتین را ارتباط داده و به درمان ساده سوماتوستاتین پاسخ دهد، شامل می‌شود.

با در نظر گرفتن همه چیز، استفاده های ترمیمی از Pasreotide به دلیل مولفه جالب فعالیت و نمایه محدود کننده گیرنده گسترده آن است. نشان داده شده است که پاسیروتید در درمان بیماری کوشینگ، آکرومگالی و سایر اختلالات عصبی غدد درون ریز با تمرکز بر انواع زیرگروه های گیرنده های سوماتوستاتین و تغییر ترشح هورمون و فرآیندهای سلولی موثر است. گسترش دامنه کاربردهای درمانی Pasreotide با استفاده بالقوه آن در NET ها، بیماری کبد پلی کیستیک، و سایر شرایطی که گیرنده های سوماتوستاتین در پاتوژنز بیماری نقش دارند، برجسته شده است. از آنجایی که پیچیدگی سیگنال دهی گیرنده سوماتوستاتین و نقش آن در بیماری های مختلف بهتر شناخته شده است، پسیرئوتید ممکن است به عنوان یک گزینه درمانی مفید برای طیف گسترده ای از شرایط پزشکی ظاهر شود.

منابع:

1. Colao, A., Petersenn, S., Newell-Price, J., Findling, JW, Gu, F., Maldonado, M., ... & Boscaro, M. (2012). یک 12-مطالعه فاز 3 ماهانه پازیروتید در بیماری کوشینگ. مجله پزشکی نیوانگلند، 366(10)، 914-924.

2. Lacroix, A., Gu, F., Gallardo, W., Pivonello, R., Yu, Y., Witek, P., ... & Boscaro, M. (2018). اثربخشی و ایمنی پازیروتید یک بار در ماه در بیماری کوشینگ: یک کارآزمایی بالینی 12 ماهه. The Lancet Diabetes & Endocrinology، 6(1)، 17-26.

3. Gadelha, MR, Bronstein, MD, Brue, T., Coculescu, M., Fleseriu, M., Guitelman, M., ... & Pasireotide C2305 گروه مطالعاتی. (2014). پسیرئوتید در مقابل ادامه درمان با اکترئوتید یا لانروتید در بیماران مبتلا به آکرومگالی به طور ناکافی کنترل شده (PAOLA): یک کارآزمایی تصادفی فاز 3. The Lancet Diabetes & Endocrinology، 2(11)، 875-884.

4. Cives, M., Kunz, PL, Morse, B., Coppola, D., Schell, MJ, Campos, T., ... & Strosberg, JR (2015). کارآزمایی بالینی فاز دوم انتشار طولانی اثر پازیروتید در بیماران مبتلا به تومورهای عصبی غدد درون ریز متاستاتیک. سرطان مرتبط با غدد درون ریز، 22(1)، 1-9.

5. Gessl, A., Blum, S., Schmid-Braz, AT, Riss, P., Selberherr, A., Marosi, C., ... & Haug, AR (2020). اثربخشی و ایمنی پازیروتید برای کنترل علامتی در بیماران مبتلا به تومورهای متاستاتیک عصبی پیشرونده. گزارش های علمی، 10(1)، 1-8.

6. Van der Velden, S., Beljaars, L., Harms, A., Wedel, J., Bijvelds, M., Lenders, M., ... & Meijer, C. (2020). پاسیروتید که به صورت زیر جلدی تجویز می شود به سرعت جذب می شود و در بیماران مبتلا به بیماری کبد پلی کیستیک علامت دار، زمان متوسط ​​کوتاهی را نشان می دهد. مجله اروپایی متابولیسم دارو و فارماکوکینتیک، 45(5)، 633-641.

7. Petersenn, S., Salgado, LR, Schopohl, J., Portocarrero-Ortiz, L., Arnaldi, G., Lacroix, A., ... & Biller, BM (2017). درمان طولانی‌مدت بیماری کوشینگ با پازیروتید: 5-نتایج سال از یک مطالعه توسعه‌یافته با برچسب باز کارآزمایی فاز III. غدد درون ریز، 57(1)، 156-165.

8. Bruns, C., Lewis, I., Briner, U., Meno-Tetang, G., & Weckbecker, G. (2002). SOM230: یک پپتیدومیمتیک جدید سوماتواستاتین با اتصال گیرنده فاکتور بازدارنده آزاد سوماتوتروپین گسترده (SRIF) و مشخصات ضد ترشحی منحصر به فرد. مجله اروپایی غدد درون ریز، 146(5)، 707-716.

9. اشمید، HA (2008). Pasreotide (SOM230): توسعه، مکانیسم عمل و کاربردهای بالقوه. غدد درون ریز مولکولی و سلولی، 286(1-2)، 69-74.

10. Cuevas-Ramos، D.، & Fleseriu، M. (2014). سوماتواستاتین