چگونه گلوکاگون گلوکونئوژنز را تنظیم می کند؟

هورمونگلوکاگون برای درک مسیرهای متابولیکی که از زندگی انسان پشتیبانی می کند، به ویژه در کنترل گلوکونئوژنز ضروری است. فرآیند متابولیک که به نام گلوکونئوژنز شناخته می شود، گلوکز را از بسترهایی که کربوهیدرات نیستند تولید می کند، که تضمین کننده عرضه مداوم گلوکز در طول روزه داری یا دوره های تمرین شدید است. گلوکاگون به عنوان یک هورمون بیشتر توسط سلول های آلفای پانکراس ساخته می شود. به عنوان یک آنتاگونیست برای انسولین عمل می کند تا به حفظ سطح گلوکز خون در یک محدوده خاص کمک کند. این مقاله روش‌های پیچیده‌ای را بررسی می‌کند که از طریق آن گلوکاگون گلوکونئوژنز را کنترل می‌کند، از جمله ارتباط فیزیولوژیکی آن، روابط با سایر مسیرهای متابولیک، و سیستم‌های سیگنالینگ.

برای حفظ هموستاز گلوکز، 29-هورمون پپتیدی اسید آمینه گلوکاگون مورد نیاز است. هدف اصلی آن افزایش سطح گلوکز خون برای مقابله با اثرات انسولین است.

سلول‌های آلفای جزایر پانکراس، زمانی که سطح گلوکز خون کاهش می‌یابد، گلوکاگون آزاد می‌کنند، مانند روزه‌داری یا بین وعده‌های غذایی. این در درجه اول بر کبد تأثیر می گذارد، جایی که تولید گلوکز را با گلوکونئوژنز و گلیکوژنولیز تحریک می کند.

این هورمون همچنین باعث تجزیه اسیدهای آمینه می شود و گلیکولیز را مهار می کند، فرآیند تبدیل گلوکز به انرژی توسط کبد، تا به گلوکونئوژنز کمک کند.

علاوه بر این، با افزایش سطوح cAMP (آدنوزین مونوفسفات حلقوی) در سلول‌های هدف، بر متابولیسم تأثیر می‌گذارد، که سپس باعث فعال شدن تعدادی از آنزیم‌های دخیل در فرآیندهای متابولیکی خاص می‌شود. گلوکاگون حفظ هموستاز گلوکز را در بدن با هماهنگ کردن این مسیرهای پیچیده تسهیل می کند، به ویژه در هنگام ناشتا بودن یا دوره های قند خون پایین.

سطح گلوکز خون اثر تنظیمی قوی بر رویگلوکاگونتولید. سطوح بالای گلوکز خون از ترشح گلوکاگون جلوگیری می کند، در حالی که سطوح پایین گلوکز خون باعث افزایش آن می شود. موارد زیر عوامل دیگری هستند که علاوه بر هورمون های گوارشی، کاتکول آمین ها و اسیدهای آمینه بر ترشح گلوکاگون تأثیر می گذارند. به عنوان سوبسترا برای گلوکونئوژنز، اسیدهای آمینه مانند آرژنین و آلانین، برای مثال، می توانند ترشح گلوکاگون را افزایش دهند.

هنگامی که گلوکاگون به گیرنده خود در سطح سلول های کبدی متصل می شود، یک سری واکنش های درون سلولی را ایجاد می کند که عمدتاً توسط پروتئین کیناز A (PKA) و آدنوزین مونوفسفات حلقوی (cAMP) انجام می شود. فعال شدن آنزیم های مهم گلوکونئوژنیک به این مسیر سیگنالینگ بستگی دارد.

آدنیلات سیکلاز زمانی فعال می شود که گلوکاگون با آن تعامل کندگلوکاگونگیرنده، یک گیرنده جفت شده با پروتئین G. این آنزیم با تبدیل ATP به cAMP PKA را تحریک می کند. PKA فاکتورهای رونویسی و آنزیم های هدف را فسفریله می کند، که باعث بیان بیش از حد ژن های گلوکونئوژنیک مانند گلوکز{1}فسفاتاز (G6Pase) و فسفونول پیروات کربوکسی کیناز (PEPCK) می شود.

کنترل رونویسی ژن‌های گلوکونئوژنیک به طور قابل‌توجهی تحت‌تاثیر فاکتورهای رونویسی مانند پروتئین اتصال به عنصر پاسخ cAMP (CREB) قرار دارد. پروموترهای ژن هدف حاوی عنصر پاسخ cAMP (CRE) هستند که CREB پس از فسفوریلاسیون PKA به آن متصل می شود تا رونویسی ژن هدف را افزایش دهد. در نتیجه آنزیم های بیشتری برای گلوکونئوژنز تولید می شود.

مکان های اصلی بیوسنتز گلوکز کبد و تا حدی کلیه ها هستند. در این فرآیند از پیش سازهای غیر کربوهیدراتی مانند لاکتات، گلیسرول و اسیدهای آمینه برای تولید گلوکز استفاده می شود. گلوکونئوژنز برای تامین گلوکز اندام های ضروری، به ویژه مغز، در مواقعی که فعالیت سریع، شدید یا گرسنگی طولانی مدت وجود دارد، ضروری است.

نقش کلیدی برای چندین آنزیم در گلوکونئوژنز دخیل است. پیرووات کربوکسیلاز پیرووات را به اگزالواستات تبدیل می کند که سپس توسط PEPCK به فسفونول پیرووات تبدیل می شود. مرحله نهایی، که تبدیل گلوکز-6-فسفات به گلوکز است، توسط G6Pase کاتالیز می‌شود، پس از فروکتوز-1،{{3}بیسفسفاتاز (FBPase) فروکتوز-1، 6-بیس فسفات به فروکتوز-6-فسفات.

گلوکاگون با فعال کردن این آنزیم ها و افزایش بیان آنها، روند گلوکونئوژنز را تنظیم می کند. ژن‌های کدکننده آنزیم‌های گلوکونئوژنیک در نتیجه فسفوریلاسیون فاکتورها و آنزیم‌های رونویسی با واسطه PKA تنظیم مثبت می‌شوند. این تضمین می کند که در صورت نیاز گلوکز کافی تولید می شود.

گلوکاگون نه تنها بر گلوکونئوژنز بلکه بر لیپولیز، گلیکوژنولیز و کتوژنز در میان سایر مسیرهای متابولیک تأثیر می گذارد. حفظ انعطاف پذیری متابولیک و تعادل انرژی به این فعل و انفعالات بستگی دارد.

گلیکوژنولیز، فرآیندی که در آن گلیکوژن به گلوکز تجزیه می شود، توسط آن کمک می شود. هنگامی که هیپوگلیسمی حاد رخ می دهد، این مکانیسم منبع سریع گلوکز را ارائه می دهد. PKA توسط آن تحریک می شود، که فسفریله می کند و گلیکوژن فسفوریلاز، آنزیمی که گلیکوژن را تجزیه می کند، فعال می کند.

علاوه بر این،گلوکاگونلیپولیز را ترویج می کند که تری گلیسیریدهای بافت چربی را به اسیدهای چرب آزاد و گلیسرول تبدیل می کند. یکی از کاربردهای ممکن برای گلیسرول آزاد شده به عنوان یک بستر گلوکونئوژنیک است. علاوه بر این، در طول روزه‌داری طولانی‌مدت یا محدودیت کربوهیدرات، فرآیند کتوژنز کبد را تحریک می‌کند، که اجسام کتون را به عنوان منبع انرژی جایگزین می‌سازد.

کنترل گلوکاگون بر گلوکونئوژنز پیامدهای فیزیولوژیکی مهمی دارد. کنترل مناسب جریان ثابت گلوکز را تضمین می کند و از هیپوگلیسمی جلوگیری می کند. با این حال، عدم تعادل ترشح یا فعالیت گلوکاگون می تواند اختلالات متابولیک مانند دیابت را بدتر کند.

افزایش ناموجه در سطح آن یکی از علل معمول هیپرگلیسمی در افراد مبتلا به دیابت نوع 2 است. این به دلیل افزایش گلوکونئوژنز و گلیکوژنولیز است، حتی با افزایش سطح گلوکز خون. درک مکانیسم های زیربنایی اختلال تنظیم گلوکاگون در دیابت به منظور طراحی درمان های مناسب ضروری است.

درمان هایی که مسیرهای سیگنال دهی گلوکاگون را هدف قرار می دهند به عنوان وسیله ای برای کنترل قند خون در افراد مبتلا به دیابت در حال تحقیق هستند. آنتاگونیست های گیرنده گلوکاگون و مهارکننده های آنزیم گلوکونئوژنیک دو نمونه از این موارد هستند. این استراتژی ها به دنبال افزایش کنترل قند خون و کاهش تولید بیش از حد گلوکز هستند.

گلوکاگونیک هورمون حیاتی در تنظیم متابولیسم گلوکز است، در درجه اول به این دلیل که در گلوکونئوژنز نقش دارد. در طول روزه‌داری و سایر عوامل استرس‌زای متابولیک، با راه‌اندازی مسیرهای سیگنالی خاص و آنزیم‌ها، عرضه ثابت گلوکز را تضمین می‌کند. درک پیچیدگی های عملکرد گلوکاگون به درک ما از تنظیم متابولیک کمک می کند و به ایجاد درمان های جدید برای اختلالات متابولیک مانند دیابت کمک می کند. برای اطلاعات بیشتر در مورد آن و نقش آن در گلوکونئوژنز، لطفا با ما تماس بگیریدsales@bloomtechz.com.

D'Alessio، D. (2011). "نقش ترشح نامنظم گلوکاگون در دیابت نوع 2". Diabetes, Obesity and Metabolism, 13 Suppl 1: 126-132.

پترسن، ام سی، و شولمن، جی آی (2018). "مکانیسم های عمل انسولین و مقاومت به انسولین". بررسی های فیزیولوژیکی، 98(4)، 2133-2223.

جیانگ، جی، و ژانگ، بی بی (2003). "گلوکاگون و تنظیم متابولیسم گلوکز". مجله آمریکایی فیزیولوژی-غدد درون ریز و متابولیسم، 284(4)، E{4}}E678.

Knop، FK، & Holst، JJ (2010). "فارماکولوژی گلوکاگون". مجله بریتانیایی فارماکولوژی، 159(6)، 1034-1046.

Puchowicz، MA، و همکاران. (2000). "تولید و اکسیداسیون بدن کتون در مغز موش پری ناتال". مجله نوروشیمی، 74(2)، 740-749.